胆汁淤积性肝病的发生机制及治疗进展课件

1、胆汁淤积发生机制和治疗进展 Advances in Pathogenesis and Management of Cholestasis,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,胆汁淤积定义,原因：胆汁分泌或排泄障碍 临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤 实验室：胆红素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提示有肝细胞损伤 胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭 组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝 组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁 块”样分布,毛细胆管,毛细胆管,毛细胆管,肝血窦,Herring管和胆管细胞,正常胆道的解剖学,Reau NS & Jensen DM. Clin Liver Dis 2008；12：203,胆汁分泌的解剖学基础,肝细胞,胆管细胞,毛细胆管,Hering管,细胆管,叶间小胆管,间隔胆管,区域胆管,节段胆管,右肝管,左肝管,总肝管,胆囊,人体胆汁分泌,胆汁,肝细胞,胆管,450 ml / 天 150 ml / 天,胆汁的主要成分,胆汁的主要成分,胆汁酸代谢,结构分为 游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、

2、鹅脱氧胆酸、石胆酸 结合胆汁酸：甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸 来源分为 初级胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结 合产物（肝细胞合成） 次级胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用） 功能 促进脂类的消化和吸收 抑制胆汁中胆固醇析出,衰老红细胞破坏 血红蛋白 200250mg,“旁路性”胆红素 非衰老红细胞来源 15-30 mg,非酯型胆红素,与血浆白 蛋白结合,肝窦与白蛋白分离,小胆管,总胆管,肠道 原胆元,小部分尿胆原（约020%）,体循环,尿胆素,粪胆素,Z蛋白,Y蛋白,高尔基氏体,微粒体内多种酶,UDGT,毛细胆管,酯化胆红素,肾脏 尿胆元,尿胆元,光面内质网,正常胆红素代谢,肝细胞,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,胆汁的形成、代谢和转运,Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126,Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126,Paumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525,胆汁淤积的发病机理

3、,Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126,BSEP,MDR3,Phospholipids,AE 2,Bilirubin Glutathione,Water,MRP2,Bicarbonate,Bile acids,CFTR,Chloride,Hepatocytes,Cholangiocytes,Bile,遗传缺陷引起的胆汁淤积,Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126,Zollner & Trauner.Clin Liver Dis 12 (2008) 126,Water,Bile acids,Mrp2,Bsep,Cyclosporin Bosentan Glibenclamid Troglitazone,DRUG INDUCED CHOLESTASIS,Inhibition of Transporters,Stieger et al, Gastroenterology 2000; 118:422 Byrne et al., Gastroenterology 2002; 123:16

4、49.,药物引起的胆汁淤积,Water,Bile acids,MRP2,BSEP,INFLAMMATORY CHOLESTASIS,NTCP,OATP2,Bilirubin,Zollner et al. Hepatology 2001; 33: 633,Sepsis, bacterial infections, viral hepatitis,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积病变的部位,肝细胞,胆管,胆汁酸 病原微生物 药物 激素 PFIC, BRIC, ICP 原发性胆汁性肝硬化 囊性纤维化 原发性硬化性胆管炎 胆结石 肿瘤,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,肝移植后胆汁淤积的原因,感染 缺血再灌注损伤 供肝过小 药物性 同种移植物排异 肝内胆管狭窄 胆汁淤积性肝病复发 肝动脉血栓形成 HBV或HCV感染复发,Liver Transpl 2003;9:1005-1018.,肝移植后胆汁淤积（早期和晚期）,Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129,Corbani & Burroughs. C

5、lin Liver Dis 12 (2008) 111129,Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129,Corbani & Burroughs. Clin Liver Dis 12 (2008) 111129,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,原发性硬化性胆管炎 (PSC),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞 性纤维化,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,诊断和鉴别诊断：病史和临床症状,病史 年龄 性别 饮食和营养 职业与环境 家族史 用药史,输血及手术史 临床症状 发热与寒战 消化道症状 腹痛 皮肤瘙痒,诊断和鉴别诊断：体征,体格检查 - 黄疸：持续时间、深度 - 肝脏 - 胆囊肿大 - 脾肿大 灰色或白色粪便 尿液颜色 皮肤黄色瘤 淋巴结肿大 腹水 腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育,诊断和鉴别诊断：辅助检查,血清学检查 血清总胆红素、结合胆红素 血清转氨酶、胆固醇 凝血酶原时间、国际标准化比值（INR) 血清肝炎病毒标志物 免疫球蛋白和自身抗

6、体 影像学检查（B超、CT、MRI和MRCP) 肝活检病理检查 内窥镜（ERCP) 腹腔镜检查 剖腹探查 其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查,超声检查,胆管扩张,胆管不扩张,CT、MRCP、 ERCP、PTC,根据临床资料,？胆管疾病,？肝内淤胆,MRCP/ERCP,肝活检,胆汁淤积的诊断步骤,结石,胰腺或壶腹 部肿瘤,概述 发病机制 病因 诊断 治疗 继发症状的治疗,治疗策略,病因治疗 基础治疗 药物治疗 继发症状的治疗,肝内胆汁淤积药物治疗的靶点,Paumgartner G, Pusl T. Clin Liver Dis 12 (2008) 5380,病因治疗,停止使用引起胆汁淤积的药物 戒酒 治疗自身免疫性肝病 病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗 细菌感染者抗菌治疗 针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等,基础治疗,注意补充脂肪 限制胆固醇的摄入 补充足够的热量 注意蛋白质的补充,药物治疗,熊去氧胆酸 S腺苷蛋氨酸 激素和免疫抑制剂 中药,熊去氧胆酸(UDCA),一种亲水、非细胞毒性胆汁酸 它是熊胆汁成分之一 化学结构为3，7二羟5胆烷酸 分子式为C24H4

7、O4，分子量为392.6 正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,熊去氧胆酸(UDCA),1936年Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着合成并在日本与维生素作为保肝药上市 1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解 后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效 慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效,Apoptosis,Necrosis,Ursodeoxycholic acid (UDCA),UDCA治疗胆汁淤积性肝病机制,Bile Acids,Bile Acids,Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Med, 1991,0,1,2,UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌,

8、UDCA 延缓早期原发性胆汁性肝硬化 组织学的进展,1,治疗开始,2,安慰剂 (n=45),UDCA (n=39),组织学分期,Pares et al., J Hepatol 2000;32:561,治疗结束,平均3.4年,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Years,Corpechot et al., Hepatology 2000,95% C.I.,UDCA 53例,Placebo 50例,UDCA能够抑制早期PBC患者的肝脏纤维化进程 (n=103),无严重肝纤维化 或肝硬化,Corpechot et al., Gastroenterology 2005;128:300,0.98,0.96,0.91,0.86,0.79,0.77,0.91,0.85,0.93,时间 年,存活率 %,UDCA 对早期 (I-II) 原发性胆汁性肝硬化的作用,n = 162,对照组的存活率 (匹配的年龄,性别,随访时间),用UDCA 未行肝移植患者的存活率,估计存活率 (Mayo积分),UDCA 能刺激 PSC 患者的胆汁分泌,Biliary,Secretion,(mol/kg/h),Stiehl et al., J Hepatology 1995,Endogenous,Bile Acids,Phospholipids,0,5,10,15,p 0.05,p 0.05,Before During,UDCA,Before During,UDCA,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K -ATP酶活性 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭 补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),腺苷蛋氨酸的代谢,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,转硫化通路,高胱氨酸,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,谷胱甘肽,牛黄酸,硫酸盐,转甲基反应,腺苷,丝氨酸,腺苷蛋氨酸 合成酶,半胱氨酸 合成酶,ATP,磷酸,CH3,高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）,18例ICP患者随机单盲分成三组治疗20天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. G

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