血液病学-白血病课件

1、,第六篇 血液系统疾病,第九章 白血病,leukemia,弋矶山医院血液内科 黄东平,第一节概述,定义,一类造血干细胞的原发性克隆性恶性疾病。白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍和凋亡受阻，使细胞发育停滞在不同的阶段 特点：是在骨髓及其他造血组织中白血病细胞大量增生并广泛浸润其他器官和组织。而正常造血受抑制,分类,急性和慢性 根据白血病细胞分化成熟程度和自然病程。急性白血病细胞分化停滞较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，自然病程短；慢性则分化停滞在较晚阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，自然病程长。 急非淋、急淋、少见类型白血病 根据受累的细胞系列,发病情况,发病率为2.76/10万。 男性女性。恶性肿瘤所致的死亡中男性第6位，女性第8位，但在35岁以下则第1位。 急性慢性（5.5：1），急粒（1.62/10万）最多，慢性中以慢粒（0.36/10万）为多。儿童中以急淋为多，慢性随年龄的增长发病增加，CLL在50岁后发病才明显增多。 欧美发病率高于我国，CLL占白血病5%，欧美占25-30%,病因和发病机制,病因和发病机制,1、生物因素：病毒感染和免疫异常。成人T淋巴细胞病毒-(HT

2、LV-)，一种C型RNA病毒，引起成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤。机体感染病毒后整合并潜伏在宿主细胞内，在某些理化因素作用下被激活表达而诱发白血病，另外也可作为外源性病毒横向传播感染，直接致病。免疫功能异常患者白血病危险度增加,病因和发病机制,2、物理因素：日本原子弹爆炸后幸存者中白血病发病率比正常人高3017倍。放射线可以使骨髓抑制、机体免疫力下降、染色体突变、断裂和重组，使原癌基因激活或融合基因形成、刺激致癌病毒复制转录或插入到DNA中，导致白血病发生 3、化学因素苯制剂。苯和含苯的有机溶剂；烷化剂和拓扑异构酶等抗肿瘤药、乙双吗啉、氯霉素等,病因和发病机制,4、遗传因素：单卵孪生子中一人患白血病另一人发病率达1/5，比双卵孪生子高12倍。先天性丙种球蛋白缺乏症、Down综合症、Bloom综合症、Fanconi贫血、先天性免疫球蛋白缺乏症等遗传性疾病中白血病发病率高于正常人,病因和发病机制,5、其他血液病 某些血液病如MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等最终可发展成白血病,各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性突变，导致克隆性异常细胞生成 进一步遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活

3、和抑癌基因的失活，导致白血病发生。如理化因素（内因）单个细胞突变 原癌基因激活（遗传学易感性和免疫功能低下）克隆性异常血细胞生成抑癌基因失活/凋亡抑制基因过度表达白血病发生,免疫缺陷：免疫监视和排除异己能力的缺陷使形成的肿瘤不能及时被消灭。免疫防御力的障碍使宿主对致白血病病毒特别易感 白血病发病机制： 病因细胞原癌基因激活克隆性异常血细胞生成抑癌基因失活/凋亡抑制基因过度表达白血病发生,第二节 急性白血病,acute leukemia,一、定义,造血干细胞恶性克隆疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞和幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝脾淋巴结等各种器官和组织，临床常表现有贫血、出血、感染和浸润等征象,二、分类,急性髓细胞白血病（AML) 急性淋巴细胞白血病(ALL) 其他亚型,AML FAB分类8型,急性髓细胞白细胞微分化型-M0 原始细胞30%，在光镜下类似L2型细胞,核仁明显,无嗜天青颗粒及Auer小体,髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞3%;在电镜下,MPO(+);CD33或CD13等髓系标志可呈(+),淋巴系抗原通常为(),血小板抗原阴性 急性粒细胞白血病

4、未分化型- M1 未分化原粒细胞(型+型)占骨髓非红系有核细胞的90%以上,至少3%细胞为过氧化酶染色(+)。,AML-M1,急性粒细胞白血病部分分化型-M2 原粒细胞占NEC30%89%,单核细胞10%,我国将M2型分为M2a和M2b两型。 急性早幼粒细胞白血病-M3，APL 骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主,此类细胞在非红系细胞中30%。,AML-M2,AML-M3,急性粒-单核细胞白血病-M4，AMML 骨髓中原始细胞占NEC30%以上,各阶段粒细胞占30%20%。 M4Eo除M4型各特点外,嗜酸性粒细胞 5%. 急性单核细胞白血病，M5，AMoL 骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞80%,如果原单核细胞80%为M5a,80%为M5b,AML-M4,AML-M5,AML-MEO,AML-M5,急性红白血病 ，M6，EL 骨髓中幼红细胞50%,非红系细胞中原始细胞(型+型)30% 巨核细胞白血病 ，M7，AMeL 骨髓中原始巨核细胞30%,AML-M6,AML-M7,ALL FAB分类,L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主 L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12m）为

5、主 L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有空泡，胞浆嗜碱性。 免疫学分类：T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞,MICM分型,根据患者的临床特点与形态学（Morphology,M)和细胞化学、免疫学（immunology,I)、细胞遗传学(cytogenetics,C)和分子生物学(molecularbiology,M)结合起来的分类,急性髓细胞白血病的WHO分型,1、伴有再现性遗传性异常的AML（acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities） 伴t（8；21）（q22；q22）AML1(RUNXI)/ETO(CBFA2T1)的AML 伴inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)(CBF/MYH11)和骨髓异常嗜酸粒细胞的AML 伴t(15;17)(q22;q12)(PML/RAR)的APL 伴11q23（MLL）异常的AML 2、伴多系发育异常的AML（acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia）,急性髓细胞白血病的

6、WHO分型,既往有MDS或MDS/MPD 既往无MDS或MDS/MPD史，但至少二系的50%以 上的细胞发育异常(病态造血) 3、治疗相关AML和MDS (acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes,thera-related) 烷化剂/射线相关型 拓扑异构酶相关型(一些可能为急性粒细胞性白血病) 其他类型,急性髓细胞白血病的WHO分型,4、不另作分类的AML（acute myeloid leukemia not otherwise categorized） AML，微分化 AML，不伴成熟分化 AML，伴成熟分化 急性粒单细胞白血病 急性原单/单核细胞白血病 急性红血病（红白血病和纯红血病）,急性髓细胞白血病的WHO分型,急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增生伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 5、系列不明急性白血病（acute leukemia of ambiguous lineage） 未分化型急性白血病 双系列急性白血病（bilineal acute leukemia） 急性双表性白血病（biphenotype

7、acute leukemia),三、临床表现,起病情况,起病急缓不一 多数以高热、进行性贫血、显著出血而急性起病 少数以慢起病，如面色苍白、皮肤紫癜，月经过多、牙龈增生和拔牙后出血不止等,（一）正常骨髓造血功能受抑制表现,贫血 半数就诊时有重度的贫血，少数病程短，可无贫血 发热 可为早期表现，低热或高热，可伴有畏寒、出汗等症状，感染是主要原因，以细菌感染最常见，长期使用抗生素者可发生真菌感染，免疫功能缺陷者可发生病毒感染。 出血 40%为早期表现，可发生在全身各部位，颅内出血是主要的死亡原因,出血的机制,血小板减少 DIC、原发性纤溶亢进，APL细胞表面及内容物中包含大量促凝物质如TF、因子膜受体及CP等，Annexin 在APL细胞表面高表达，使纤溶酶过度产生，引起纤溶亢进 白血病细胞血管内集聚、淤滞损伤小血管,贫血发生的机制,红细胞生成受白血病细胞干扰 红细胞无效生成 红细胞寿命缩短或被丢失 化疗药物的作用干扰红细胞生成,二、各组织受浸润的表现,肝、脾、淋巴结肿大 骨骼和关节疼痛 胸骨叩压痛、全身骨骼或关节疼痛，发生骨坏死可发生剧痛 眼部 球后浸润，眼球突出、复视或失明，多见于儿童

8、M2,口腔和皮肤：牙龈增生和肿胀，皮肤蓝灰色斑丘疹、蓝紫色结节等 中枢神经系统白血病 头痛、头晕、颈项强直，甚至抽搐和昏迷等。多见于ALL,AML以M4、M5和M2多见 泌尿生殖系和其他 睾丸无痛性肿大、卵巢也可浸润,粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)或绿色瘤(chloroma)：由粒细胞白血病细胞形成的髓外实体瘤， 常累及骨膜，在眼眶内引起眼球突出、复视、失明。,四、实验室检查,（一）血象,红细胞和血红蛋白下降，正细胞性贫血 血小板减少，50%小于60*109/L,晚期血小板极度减少 白细胞增多/下降，分类中可见幼稚细胞。白细胞大于100*109/L，称高白细胞性白血病。概念：白细胞增多性白血病和白细胞不增多性白血病,（二）骨髓象,诊断AL的主要依据和必做检查 多数有核细胞显著增多，“裂孔现象” 异常白血病性原始细胞占有核细胞30%以上，WHO 20%以上，M6时原幼红大于50%，原始细胞大于30%（NEC而不是ANC） Auer小体仅见AML 低增生性白血病,（三）细胞化学,常有过氧化氢酶（MPO）、糖原染色（PAS）、非特异性酯酶（NEC）和中性粒细胞碱性磷酸

9、酶（NAP）等 根据细胞组织化学染色协助形态学区分淋巴、单核、粒细胞。,常见的AL细胞化学染色反应及类型鉴别,（四）免疫学检查,根据细胞表面的系列抗原，确定白血病细胞的系列来源 急性混合细胞白血病 双表型、双系列或双克隆 APL除CD13、CD33阳性，还表达CD9和CD68，HLA-DR阴性,急性白血病免疫学鉴别,注：c/m为胞质或胞膜,白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）,注:Cy,胞浆内;TCR,T细胞受体,急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,（五）染色体和基因改变,重现性 多与形态学类型相关 非重现性，与形态学类型不相关 有助于提示预后和治疗方案的选择,急性白血病常见的染色体和基因特异改变,AML常见的染色体异常和预后,（六）血液生化,尿酸 M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高 DIC时有凝血象异常 CNS-L时脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增加，糖定量减少，涂片可见白血病细胞,粒-单系祖细胞(CFU-GM)培养,急非淋白血病骨髓CFU-GM集落生成减少，集簇增多 缓解时集落恢复正常,五、诊断和鉴别诊断,诊断,临床表现 血象 骨髓象 MICM分型,鉴别诊断,MDS:RAEB/RAEB-T：骨髓中原始细胞30% 类白血病反应： （1）多有明确的感染灶 （2）无贫血及出血和肝脾肿大 （3）NAP反应强阳性 （4）骨髓中原始细胞20% （5）抗生素治疗有效,巨幼贫、再障、ITP 骨髓象中原始细胞20%。 急性粒缺恢复期 （1）血小板多数正常 （2）骨髓早幼粒细胞中无Auer小体,六、治疗,（一）一般治疗,处理高白细胞血症：WBC200109/L可出现白细胞淤滞症(leukostasis);细胞分离术,水化、碱化、药物 成分输血支持 红细胞和单采的血小板，必要时要输辐照血，防止TA-GVHD 防治高尿酸血症：水化、碱化尿液，别嘌醇应用 预防和控制感染 维持营养,（二）抗白血病治疗,目的：达到CR和进一步消灭MRD,延长生存期根治白血病 二个阶段：诱导缓解治疗和缓解后治疗 髓外白血病的防治（主要是白血病庇护所） 微小残留病灶（MRD）,完全缓解标准,白血病的症状和体征消失 Hb100g/L（男）90g/L（女及儿童）、中性粒细胞1.5109/L、血小板100

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