微生物学（药学专业）微生物的遗传与变异

1、第四章 细菌的遗传与变异,遗传：使细菌的性状保持相对稳定，且代代相传，使其菌种得以保存。 变异：在一定条件下，子代与亲代之间以及子代与子代之间的生物学性状出现的差异。 细菌的变异分为遗传性变异和非遗传性变异。 遗传性变异：是细菌的基因结构发生了改变，故又称 基因型变异。常发生于个别的细菌，不受环境因素的影响，变异发生后是不可逆的，产生的新性状可稳定地遗传给后代。 非遗传性变异：细菌在一定的环境条件影响下产生的变异，其基因结构未改变，称为表型变异。易受到环境因素的影响，可逆的，不能遗传。,第一节 细菌的变异现象,形态结构的变异 毒力变异 耐药性变异 菌落变异,细菌的大小和形态在不同的生长时期可不同，生长过程中受外界环境的影响也可发生变异。如：鼠疫耶氏菌在陈旧培养物上细菌的多形态性、细菌L型。 细菌的特殊结构如：荚膜（肺炎链球菌）、芽胞（炭疽芽孢杆菌）、鞭毛（变形杆菌H-O变异）也可发生变异。,一. 形态结构的变异,概念：细胞壁受损后仍能生长和分裂的细菌。在一般环境中不能耐受菌体内的高渗透压而将会涨破死亡。在高渗环境下，仍可存活。 特点： 1.多形性，多数革兰染色阴性 2.在高渗低琼脂含血

2、清平板上缓慢生长，形成荷包蛋样细小菌落。 3.仍有一定的致病力，常引起慢性感染及反复发作的感染。 4.用抗生素治疗多数效果不佳。,细菌细胞壁缺陷型（细菌L型）,毒力增强：无毒力的白喉棒状杆菌常寄居在咽喉部，不致病；当感染了-棒状噬菌体后变成溶原性细菌，则获得产生白喉毒素的能力，引起白喉。 毒力减弱：有毒菌株长期在人工培养基上传代培养，可使细菌的毒力减弱或消失。卡介苗(BCG)是有毒的牛结核分枝杆菌在含有胆汁、甘油、马铃薯培养基上，经过13年，连续传230代，获得的一株毒力减弱但仍保持免疫原性的变异株。,二. 毒力变异,耐药性变异：细菌对某种抗菌药物由敏感变为耐药的变异。有些细菌还表现为同时耐受多种抗菌药物，即多重耐药性。 从抗生素广泛应用以来，细菌对抗生素耐药的不断增长是世界范围内的普遍趋势，给临床治疗带来很大的困难，并成为当今医学上的重要问题。,三. 耐药性变异,细菌的菌落主要有光滑(smooth,S)型和粗糙(rough,R)型两种。 S型菌落表面光滑、湿润、边缘整齐。经人工培养多次传代后菌落表面边为粗糙、干燥、边缘不整齐，称SR变异。 SR变异常见于肠道杆菌。 变异时不仅菌落的特

3、征发生改变，且细菌的其它性状也发生了变化。 S型菌的致病性强，但有少数R型菌的致病性强，如结核分枝杆菌。,四. 菌落变异,S型菌落,R型菌落,第二节 细菌遗传变异的物质基础,一、细菌的染色体 二、染色体外遗传物质 细菌的质粒 噬菌体 转位因子,细菌的染色体,细菌染色体DNA与其他生物相同，由互补的双链核苷酸组成。 细菌的染色体与生物细胞染色体不同，前者不含有组蛋白，基因是连续的。 自大肠杆菌提取的DNA是一条完整的DNA链，分子量仅为人体细胞DNA量的0.1%。大肠杆菌的DNA约为4106个碱基对，因此约有4000个基因，可编码几千种多肽。,概念：是细菌染色体以外的遗传物质，是环状闭合的双链DNA。质粒基因可编码多种重要的生物学性状。 分类： 1)致育质粒（F质粒）编码细菌的性菌毛 2)耐药性质粒 编码细菌对抗菌药物或重金属盐类的耐药 性。分两类，一是接合性耐药质粒（R质粒），另一是非接合耐药性质粒； 3)毒力质粒（Vi质粒）编码与该菌致病性有关的毒力因子； 4)代谢质粒 编码产生相关的代谢酶。 5)细菌素质粒 编码细菌产生细菌素；,质粒,具有自我复制的能力。 DNA所编码的基因产物赋

4、予细菌某些性状特征。 可自行丢失与消除。 转移性。 可分为相容性与不相容性两种。,质粒DNA的特征,噬菌体：是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒。 噬菌体具有病毒的一些特性： 1、个体微小 2、没有细胞结构 3、专性细胞内寄生 噬菌体分布：极广，凡是有细菌的场所，就可能有相应的噬菌体的存在。,噬菌体,转位因子：是存在于细菌染色体或质粒DNA分子上的一段特异性核苷酸序列片段，它能在DNA分子中移动，不断改变它们在基因组中的位置，能从一个基因组转移到另一基因组中。 转位因子有三类：插入序列(IS)、转座子(Tn)、Mu噬菌体或前噬菌体。,转位因子,突变：是细菌遗传物质的结构发生突然而稳定的改变，导致细菌性状的遗传性变异。 染色体畸变：涉及大段DNA的易位、缺失、重复或倒位等变化，结果导致细菌死亡。 基因突变：也称点突变，是DNA中一对或少数几对硷基的置换、增加或缺失。,第三节 细菌变异的机制,一、变异的一般机理,原因包括：自然突变及诱发突变。 基因突变的分子基础： 硷基置换 硷基互变异构 硷基的减少、增加及倒置 基因突变规律： 突变率 突变常自然发生，但突变率极低 突变与选择 突

5、变是随机的，不定向的。 回复突变 细菌由野生型变为突变型是正向突变，有时突变株经过又一次突变可恢复野生型的性状。,（一）基因的突变,基因转移：外源性的遗传物质由供体菌进入某受体菌细胞内的过程。 基因重组：转移的基因与受体菌DNA整合在一起，使受体菌获得供体菌某些特性。 外源性遗传物质：供体菌染色体DNA，质粒DNA及噬菌体基因等。 细菌的基因转移和重组方式：转化、接合、转导、溶原性转换、细胞融合。,（二）基因的转移与重组,1. 接合,接合：是细菌通过性菌毛相互连接沟通，将遗传物质（主要是质粒DNA）从供体菌转移给受体菌。 能通过结合方式转移的质粒称为接合性质粒，不能通过性菌毛在细菌间转移的质粒为非接合性质粒。,细菌的耐药性变易的机理： 1.与耐药性的基因突变 2.R质粒的接合转移 接合性R质粒：由耐药传递因子(RTF)和耐药决定因子(r)两部分组成。RTF的功能与F质粒相似，可编码性菌毛的产生和通过接合转移；R决定因子能编码对抗菌药物的耐药性。 非接合性R质粒：仅有R决定因子编码对抗菌药物的耐药性，无耐药传递因子(RTF) 。,R质粒的接合,概念：是以温和噬菌体为载体，将供体菌的一段D

6、NA转移到受体菌内，使受体菌获得新的性状。 根据转导基因片段的范围，可将转导分为两类： 1.普遍性转导：转导的DNA可是供体菌染色体上的任何部分。 2.局限性转导：转导的DNA只限供体菌染色体上的特定基因。,2. 转导,普遍性转导,3. 转化:供体菌裂解游离的DNA片段转入某受体菌细胞内的过程。,4. 溶原性转换,当噬菌体感染细菌时，宿主菌染色体中获得了噬菌体的DNA片段，使其成为溶原状态时，而使细菌获得新的性状。,5. 原生质体融合,二.细菌抗药性变异的机理,遗传学上对细菌抗药性的产生及扩散,有以下解释: 1.抗药性基因的自然突变和选择; 2.细菌接触药物后产生生理适应; 3.R质粒的转移。,（一）自然突变和选择,抗药性突变的发生，与外界药物的存在与否无关，而是以一定的突变率发生在某些细菌中。 当自然突变的抗药菌株与敏感菌株存在于同一群体中时，抗药菌很难表现出来，但当接触抗菌药物时，大量的敏感菌被抑制或杀死，抗药菌株就被选择存活并繁殖形成抗药菌群。,（二）抗药性质粒（R质粒）和 抗药性的传递与扩散,多重耐药性：某些细菌可对化学结构完全不同的数种药物产生抗药性。 R质粒的结构：由抗药传

7、递因子和抗药决定因子组成。 抗药性传递有三种方式： 1.接合 2.转导 3.转化,细菌的耐药性与耐药性的基因突变及R质粒的接合转移等有关。 R质粒有耐药传递因子(RTF)和耐药决定子(r)两部分组成。RTF的功能与F质粒相似，可编码性菌毛的产生和通过接合转移；R决定子能编码对抗菌药物的耐药性。,R质粒的接合,(三) R质粒编码细菌的抗药性,产生顿挫酶 改变细胞膜通透性 改变药物的原始作用点,一、医药工业生产方面的应用 二、在细菌分类上的应用 三、在诊断中的应用 四、在预防中的应用 五、在治疗中的应用 六、检查致癌物质的作用 七、在遗传工程方面,第四节 变异的实际意义,一.医药工业生产方面的应用,抗生素的生产中常用紫外线照射以促突变，从而获得产生抗生素量高的菌种。 营养缺陷型菌株 可用作核苷酸或某种氨基酸的生产菌株，或用与氨基酸、维生素等生物检定。,二、在细菌分类上的应用,靠细菌的形态、生化反应、抗原特异性、噬菌体分型等进行细菌的分类至今仍有实用价值。 细菌DNA分子中的G+C分类：即不同种的细菌基因型的差别程度，可用细菌DNA分子中所含的鸟嘌呤和胞嘧啶在四种碱基含量中所占的成分比来反映

8、。亲缘关系密切，细菌DNA中G+C的含量（Mol%）相同或很接近；关系远者则G+C量相差较大。 采用DNA分子杂交技术来比较两种细菌的DNA链核苷酸序列间有无同源性。如果为同一种细菌则同源性杂交率可为100%。 根据细菌基因组的相对稳定性，可鉴定出细菌间的相互关系。,三、在诊断中的应用,在实验诊断工作中，常遇到一些变异菌株、其形态、毒力、生化反应或抗原性都不典型，给细菌鉴定带来困难。 如在有些使用抗生素的患者体内可分离到L型细菌。从而必须了解L型细菌培养的特点以及如何使其返祖而恢复其典型形态与菌落，作出正确的诊断。,四、在预防中的应用,减毒活疫苗有较好的预防效果。 减毒活菌苗可以从自然界分离获得，也可用人工方法选择改变毒力的变异株。 目前应用的减毒活菌苗如卡介苗是十分成功的例子，此外还获得了预防鼠疫和布氏菌的活菌苗。,五、在治疗中的应用,耐药性菌株是临床上存在的大问题。 了解产生耐药性的原理，可采取有针对性的措施。 临床上强调对细菌做抗生素敏感试验，从而选用敏感药物有效地治疗，可避免在使用抗生素中提供选择耐药性突变株的条件。,六、检查致癌物质的作用,正常细胞发生遗传信息的改变可致肿瘤。因此导致突变的条件因素均被认为是可疑的致癌因素。 目前已被采用的Ames试验是以细菌作为诱变对象，以待测的化学因子作为诱变剂，将待测的化学物质作用于鼠伤寒沙门氏杆菌的组氨酸营养缺陷型细菌后，将此菌接种于无组氨酸的培养基中。如果该化学物质有促变作用，则有少数细菌可回复突变而获得在无组氨酸培养基上生长的能力。这种以该菌株的回复突变作为检测致癌因子指标的方法比较简便，可供参考。,七、在遗传工程方面的应用,遗传工程：是人工对所需的目的基因进行分离剪裁，然后将目的基因与载体结合后，导入宿主细胞或细菌进行扩增获得大量的目的基因，或通过宿主表达获得所需的基因产物。 质粒与噬菌体都是较理想的基因载体。 通过载体的利用，重组基因中的目的基因可被转入宿主细菌进行基因产物的表达，获得用一般方法难以获得的产品，如胰鸟素、生长激素、干扰素等。 遗传工程技术还可应用于生产基因工程疫苗。,一、名词解释 R质粒 BCG 噬菌体 基因工程 二、简答题 1.什么是耐药性变异和毒力变异？有何意义？ 2.何谓质粒，质粒有哪些主要特性？ 3.细菌的遗传物质有哪几种结构？,复习题,

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