从指南看----早期联合降糖治疗的趋势和证据

1、仅供医学药学专业人士阅读,从指南看- 早期联合降糖治疗的趋势和证据,主要内容,指南中对于联合降糖治疗的推荐,2,2015 ADA糖尿病临床治疗推荐更新要点 仍然推荐口服药物联合,本次ADA新指南更新要点包括：大幅修订了对糖尿病患者他汀类药物使用的相关推荐，修订美籍亚裔糖尿病前期和糖尿病患者的体质指数(BMI)筛查切点、糖尿病患者舒张压目标和血糖范围低值目标，发表反对久坐不动的最新推荐意见和反对电子烟的声明，并更新了药物诊疗流程。,2014 ADA糖尿病临床治疗推荐更新要点 推荐更早启用第二种非胰岛素降糖药物,Summary of revisions to the 2014 clinical practice recommendations. Diabetes Care. Jan 2014;37 Suppl 1:S4.,2012 ADA会议专题报告： Inzucchi教授介绍ADA/EASD立场声明更新点,并非一项规定/流程 根据患者的需要调整治疗目标 认识到用二甲双胍前，生活方式改变的重要意义(某些患者中) 个体化的治疗选择 二甲双胍后的5种双重治疗方案 起始联合的重要意义 (A1c9

2、%) 支持必要时的3药联合 除”基础”和”基础-餐时”，更多的胰岛素治疗选择,Silvio E Inzucchi, MD Professor of Medicine (Endocrinology); Clinical Director, Section of Endocrinology; Director, Yale Diabetes Center; Director, Endocrinology Director, Yale Affiliated Hospitals Program,Available from 72th ADA website: http:/professional.diabetes.org/webcasts.aspx,需综合考虑患者状况确定患者血糖控制目标,既往2型糖尿病患者的研究显示，不是所有的患者都会从严格的血糖控制中获益，所以制定个体化的血糖控制目标非常重要,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Ju

3、n;35(6):1364-79.,DPP-4抑制剂,根据每类药物的特点选择药物,2012 ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如下1： 口服DPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平1,2 DPP-4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节 DPP-4抑制剂不增加体重 肠促胰素类药物自身不会引起低血糖,糖尿病的血糖控制流程,当HbA1c 7.5%,当HbA1c 7.5%,当HbA1c 9.0%,或,两种药物联合治疗,三种药物联合治疗,胰岛素其他药物,GLP-1 RA,DPP4-i,考来维仑,AG-i,SGLT-2*,基础胰岛素,SU/GLN,若治疗3个月后， HbA1c未达标，则 开始胰岛素强化治疗,TZD,溴隐亭速释片,三种药物联合治疗*,二甲 双胍 或其他 一线药物,+,胰岛素强化治疗,*药物按推荐使用级别排序 *基于3期临床研究数据,GLP-1 RA DPP4-i AG-i SGLT-2 TZD SU/GLN,胰高血糖素样多肽1受体激动剂 二肽基肽酶4抑制剂 糖苷酶抑制剂 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物 噻唑烷二酮类 磺脲类/格列奈类,生活方式干预 (包括使

4、用药物干预降低体重),无症状,有症状,Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.,二线药物,2013 AACE：单药治疗3个月后HbA1c6.5%或经生活方式干预后HbA1c7.5%就可以开始联合治疗,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）： 推荐DPP-4抑制剂作为二线用药主要治疗药物,新版指南对DPP-4抑制剂的推荐由“二线备选治疗路径”变化为“二线主要治疗路径”,中华糖尿病杂志2014年7月第6卷第7期447页,主要内容,指南中对于联合降糖治疗的推荐 早期积极联合治疗成为降糖新趋势,应尽早诊断并治疗2型糖尿病,UKPDS研究显示，确诊2型糖尿病时，患者50%的细胞功能受损1,2,1. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetologia. 1991;34(12):877-890. 2. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258. 3. Kahn SE. J Clin Endocr

5、inol Metab. 2001;86(9):4047-4058. 4. Stolar M. Am J Med. 2010;123(3 Suppl):S3-S11.,传统阶梯治疗难以帮助大部分患者达标,10,9,7,6,糖尿病病程,HbA1c (%),8,1. Del Prato S, et al; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-1355. 2. Campbell IW. Br J Cardiol. 2000;7(10):625-631.,HbA1c目标值：7%,Adapted from Campbell IW (2000) OAD = 口服降糖药,HbA1c平均值,早期联合治疗有助于大部分患者达标,10,9,7,6,糖尿病病程,HbA1c (%),OAD单药,饮食和运动,OAD联用,OAD加量,OAD + 每日多次胰岛素注射,OAD + 基础胰岛素,8,1. Del Prato S, et al; Global Partnership f

6、or Effective Diabetes Management. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-1355. 2. Campbell IW. Br J Cardiol. 2000;7(10):625-631.,Adapted from Campbell IW (2000) OAD = 口服降糖药,HbA1c目标值：7%,HbA1c平均值,HbA1c平均值 (7%),早期联合治疗的益处,帮助患者更早达标 与单药不断增加剂量相比，可能降低不良反应风险 选择机制互补的药物，有效干预多种病理缺陷 抑制细胞功能降低，可能延缓疾病进展,主要内容,指南中对于联合降糖治疗的推荐 早期积极联合治疗成为降糖新趋势 优化治疗组合，帮助更好达标,15,现有口服降糖药的作用靶点,肌肉和脂肪组织,降低血糖,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.,胰腺,肝脏,肠,磺脲类、格列奈类：增加胰岛素分泌 DPP-4抑制剂：增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖

7、素分泌,-糖苷酶抑制剂：延缓缓碳水化合物吸收,二甲双胍：增加葡萄糖摄取 噻唑烷二酮类：增加葡萄糖摄取，减少脂肪分解,二甲双胍、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂（间接）：减少肝糖输出,联合用药二甲双胍+磺脲类/格列奈类,作用机制,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.,联合用药二甲双胍+磺脲类/格列奈类,优势 胰岛素促泌剂+双胍类，机制互补 价格便宜，降糖作用肯定,不足 体重增加 低血糖发作 胃肠道不适,Garber AJ, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336.,联合用药二甲双胍+噻唑烷二酮类,作用机制,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.,联合用药 二甲双胍+噻唑烷二酮类,优

8、势 不会导致低血糖 有保护细胞的潜在益处,不足 体重增加 液体潴留 慢性心衰 骨折 胃肠道不适,Garber AJ, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336.,联合用药二甲双胍+-糖苷酶抑制剂,作用机制,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.,联合用药 二甲双胍+-糖苷酶抑制剂,优势 不会导致低血糖,不足 服药次数增多 胃肠道不适,Garber AJ, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336.,联合用药二甲双胍+DPP-4抑制剂,作用机制,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 2. Defronzo RA. Diabetes.

9、2009;58(4):773-795.,DPP-4抑制剂+二甲双胍 属于 理想的联合 优化的组合 ?,国际国内权威医学组织一致推荐 DPP-4抑制剂+二甲双胍,1. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336. 2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379. 3. 糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014,6(7):447-498.,一致推荐,指南对DPP-4抑制剂的描述,1. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336. 2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379. 3. 糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014,6(7):447-498.,DPP-4抑制剂+二甲双胍的合理性,协同降糖，可较单药更有效控制血糖,机制互补，针对2型糖尿病的多个病理生理学缺陷,不增加体重,低血糖发生风险低,延缓胰岛素治疗需求,DPP-4抑制剂+二甲双胍不良反应风险低,Garber AJ, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336.,西格列汀+二甲双胍 (全分析集人群),西格列汀+二甲双胍 全面控制HbA1c/PPG/FPG,-1.8% (95% CI: -2.67, -0.98) 基线HbA1c10%亚组 (平均值10.5%) 18周时，较二甲双胍进一步降低HbA1c (n=19),2h-PPG=餐后2小时血糖，FPG=空腹血糖。 主要终点结果：18周时，西格列汀+二甲双胍较二甲双胍进一步降低HbA1c 1.0% (n=95，基线平均值9.3%)，P0.001 (全分析集人群)。 研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入190名18-78岁的2型糖尿病患者。患者接

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