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细胞凋亡与疾病ppt-病理学课件

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  • 上传时间:2019-04-20
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    • 1、Cell apoptosis and related diseases,第八章 细胞凋亡与疾病,细胞凋亡的概念 细胞凋亡与坏死的区别 研究历史及现状 细胞凋亡的生理意义,第一节 概 述,细胞凋亡(cell apoptosis) 是病理学家Kerr等人在1972年提出的不同于坏死的细胞死亡的新概念。,概 述,也称为程序性细胞死亡 (programmed cell death,PCD),由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。,细胞凋亡的概念,近年来细胞凋亡和 PCD常被做为同义词使用,但有学者认为两者是不同的概念: 细胞凋亡是一个形态学概念,如染色质着边及DNA梯状条带等; PCD是一个功能性概念,不一定有上述形态学变化。,概 述,细胞坏死通常由严重损伤因素所致,如毒物中毒、严重缺血、缺氧、强酸、强碱、强大电流等,正常组织细胞不发生坏死。 细胞凋亡是一种生理性、主动的细胞死亡方式,在许多方面与坏死有显著的差别。,概 述,细胞凋亡与坏死的区别,细胞凋亡与坏死的比较,1.性质,2.诱导因素,强烈刺激,随机发生,较弱刺激,非随机发生,3.生化特点,4.形态变化,5.DNA电泳

      2、,7.凋亡小体,8.基因调控,被动过程,无新蛋白合成 不耗能,主动过程,有新蛋白合成 耗能,细胞肿胀、细胞结构全面溶解、破坏,胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩,核固缩,弥散性降解,电泳呈均一 DNA片状,DNA片段化(180-200bp) 电泳呈“梯”状条带,6.炎症反应,溶酶体破裂,局部 炎症反应,溶酶体相对完整,局部 无炎症反应,有,病理性,非特异性,生理性或病理性,特异性,无,有,无,概 述,Two Different Types of Cell Death,在小鼠肌肉中生长的P815肿瘤细胞中因缺血诱导的坏死, 示浓缩的染色质块的病态的边缘、膨胀的线粒体和分解的膜。,概 述,大鼠被阉割后2d 在前列腺中诱导的凋亡示凋亡小体被吞噬。,概 述,概 述,凋亡概念的形成: 1965 年澳大利亚科学家发现,结扎鼠门静脉后, 电镜观察到肝实质组织中有一些散在的死亡细胞,这些细胞的溶酶体并未被破坏,显然不同于细胞坏死。这些细胞体积收缩、染色质凝集, 从其周围的组织中脱落并被吞噬, 机体无炎症反应 1972 年Kerr 等三位科学家首次提出了细胞凋亡的概念, 宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。在

      3、此之前, 关于胚胎发育生物学、免疫系统的研究, 肝细胞死亡的研究都为这一概念的提出奠定了基础。,概 述,研究历史及现状,细胞凋亡的形态学及生物化学研究阶段:(1972-1987) 用光镜和电镜对细胞形态学特征进行了详细的研究; 染色体DNA的降解,细胞凋亡的一个显著特征就是细胞染色质的DNA片段化降解; RNA蛋白质大分子的合成; 钙离子变化,细胞内钙离子浓度的升高是细胞发生凋亡的一个重要条件; 内源性核酸内切酶激活,细胞发生凋亡是需要这种核酸内切酶参与的。,概 述,研究历史及现状,细胞凋亡的分子生物学研究阶段:(最近几年) 与细胞凋亡的相关基因及调控; 细胞凋亡的信号转导; 与细胞凋亡的各种分子及其相互作用及相互关系 细胞凋亡的临床应用基础研究阶段: 细胞凋亡的研究,其生命力在于最终能够有利于疾病机制的阐明,以及新疗法的探索及问世。,概 述,研究历史及现状,2002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰苏尔斯顿, 因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。,Sydney Brenner H. Robert Horvitz John

      4、E. Sulston,确保正常发育、生长 清除多余的、失去功能价值的细胞 维持内环境稳定 清除受损、突变或衰老的细胞 发挥积极的防御功能 受病毒感染的细胞凋亡,阻止病毒的复制,概 述,细胞凋亡的生理意义,第二节 细胞凋亡的过程与调控,细胞凋亡的大致过程 凋亡时细胞的主要变化 细胞凋亡的调控,凋亡过程与调控,凋亡过程与调控,一、细胞凋亡的大致过程,大致分成4个阶段 凋亡信号转导 凋亡基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除,细胞凋亡过程,cAMP Ca2+ 神经酰胺,凋亡诱导因素,死亡信号,凋亡相关基因激活,DNase激活 Caspases激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,信号转导,基因激活,凋亡执行,凋亡细胞的清除,凋亡过程与调控,细胞凋亡的形态学改变,凋亡过程与调控,二、凋亡时细胞的主要变化,胞膜空泡化(blebbing),固缩(condensation),出芽(budding),染色质边集(margination),微绒毛消失与周围细胞脱接触,凋亡小体 (apoptosis body),凋亡过程与调控,fragmentation,normal,blebbing condensatio

      5、n Budding margination,apoptosis body,Morphological Changes during Apoptosis,左,正常胸腺细胞;右,凋亡胸腺细胞(注意凋亡小体),凋亡过程与调控,DNA的片段化断裂 激活的DNase的作用 蛋白质降解 激活的Caspases的作用,凋亡过程与调控,二、凋亡时细胞的主要变化,细胞凋亡的生化改变,凋亡过程与调控,概 述,内源性核酸内切酶激活及其作用 Endogenous nuclease, DNase正常时以无活性的形式存在于细胞核。 特点:依赖二价金属离子DNase : Ca2+/Mg2+ 可 增强其活性,Zn2+抑制其活性; 非依赖二价金属离子的DNase 激活:凋亡诱导因素不能直接激活,需经一系 列细胞内信号转导环节方能激活。 作用:切割染色质DNA,凋亡过程与调控,执行凋亡的两个酶,Caspase激活及其作用 Caspase 是一组对底物门冬氨酸部位有特异水解作用,其活性中心富含半胱氨酸的蛋白水解酶,全称为:含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶(cysteine-containing aspartate-speci

      6、fic protease)。 家族成员: 10余个 第一被发现的是 ICE (interleukin-1 converting enzyme) 即caspase-1, 此前发现线虫类CED-3是细胞凋亡所必需的蛋白酶,在哺乳类与CED-3结构、功能相似的是ICE, 因此,常把两者并列为CED-3/ ICE。 激活,凋亡过程与调控,执行凋亡的两个酶,Human initiator and executioner caspases,信号,TNF相关蛋白,存活因素缺失 化疗药物、发育信号,Caspases 活化因子,死亡受体,细胞色素C释放,Apaf-1,FADD,起始Caspase,效应Caspase,Caspase-3(-6,-7),Caspase-8(-10),Caspase-9,执行凋亡 (裂解凋亡调控因子,水解细胞蛋白),Caspases的活化与级联反应,凋亡过程与调控,Caspases激活及其作用 作用: 灭活凋亡抑制物(如Bcl-2) 水解蛋白质结构,导致细胞解体,形成凋亡小体 在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白,使其获得或丧失某种生物学功能功能,凋亡过程与调控,执行凋亡的两个酶

      7、,凋亡相关因素 凋亡信号的转导 凋亡相关基因,凋亡过程与调控,三、细胞凋亡的调控,诱导性因素 激素和生长因子失衡 生理水平是细胞正常生长所必需,缺乏时细胞凋亡 相反,某些激素和生长因子过多也可导致细胞凋亡 理化因素 射线、高温、强酸、强碱、乙醇抗癌药等均可导致细胞凋亡。如电离辐射OFRDNA受损凋亡。 免疫性因素 免疫分子参与免疫细胞和靶细胞的凋亡过程。 如: 细胞毒T淋巴细胞分泌粒酶靶细胞凋亡。 微生物学因素 细菌、病毒等致病微生物及其毒素可诱导细胞凋亡。 如: HIV感染CD4+淋巴细胞凋亡。,(一)细胞凋亡相关因素,凋亡过程与调控,抑制性因素 某些细胞因子 如IL-2,神经生长因子等具有抑制细胞凋亡的作用,当其减少时,依赖它们的细胞会发生凋亡。 某些激素 如ACTH、睾丸酮、雌激素对防止靶细胞凋亡,维持其正常存活是必需的,当减少时可导致靶细胞凋亡 其它因素: 也有抑制细胞凋亡作用 某些二价金属阳离子,如Zn2+等 药物,如苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂等 病毒,如EB病毒、牛豆病毒等 中性氨基酸,(一)细胞凋亡相关因素,凋亡过程与调控,凋亡过程与调控,(二) 细胞凋亡信号的转导,

      8、细胞外的凋亡诱导因素作用于细胞后可转化为细胞凋亡信号,并通过胞内不同的信号转导途径,最终激活细胞死亡程序,导致细胞凋亡。其特点是: 多样性: 即不同种类的细胞有不同的信号转导系统。 耦联性: 与细胞增殖、分化的信号转导系统在某些环节 上有交叉、耦联。同一因素条件不同,去向不一 同一性: 即不同的凋亡诱导因素可通过同一信号转导系 统触发细胞凋亡。如TNF、电离辐射、 Fas 抗 原均可通过神经酰胺途径触发凋亡。 多途性: 同一凋亡因素可以通过多条信号转导途径触发 凋亡。如:糖皮质激素可通过神经酰胺、胞内 Ca2+及cAMP/PKA信号系统引起淋巴细胞凋亡,凋亡过程与调控,细胞凋亡信号的转导途径,胞内Ca2+信号系统 细胞凋亡时,Ca2+i上升。用Ca2+载体A23187升高B淋巴细胞Ca2+i ,可诱导凋亡;用钙络合剂降低细胞Ca2+i,可阻止细胞凋亡。 胞内Ca2+升高激活Ca2+依赖性谷氨酰胺转移酶、活化核转录因子等触发细胞凋亡。 cAMP/PKA信号系统 细胞内cAMP升高可激活cAMP 依赖的 PKA,使其靶蛋白上某些氨基酸(苏、丝氨酸)残基磷酸化,从而改变蛋白质的功能。用db

      9、cAMP可诱发细胞凋亡。,凋亡过程与调控,细胞凋亡信号的转导途径,Fas蛋白/Fas配体信号系统 Fas蛋白是细胞膜上跨膜蛋白,属于TNF受体家族。Fas蛋白介导细胞凋亡可能的信号转导机制是: Fas 配体 或抗 Fas 抗体与 Fas蛋白结合, 使神经鞘磷脂酶活性升高,分解神经鞘磷脂产生神经酰胺,神经酰胺作为第二信使激活相应蛋白酶,从而诱导细胞凋亡。 抗Fas抗体或 TNF与 Fas蛋白结合, 可激活ICE样caspase,降解H1组蛋白, 是染色体松弛, DNA链舒展而暴露DNase酶切位点, DNA容易被切割。 Fas蛋白被激活后可通过胞内Ca2+ 信号系统转递死亡信息而导致细胞凋亡。,死亡受体介导的信号途径,mFasL: cell-membrane-bound FasL,sFasL: soluble FasL,凋亡过程与调控,细胞凋亡信号的转导途径,神经酰胺信号系统 是一类新型第二信使,具有介导细胞凋亡的作用。,神经鞘磷脂酶,神经鞘磷脂,神经酰胺,蛋白激酶,基因转录,TNF Fas抗原 电离辐射 糖皮质激素,受体,神经酰胺的水解产物鞘氨醇在激酶作用下形成1-磷酸鞘氨醇(SPP), SPP传递细胞增殖信号,故有抗凋亡作用。,凋亡过程与调控,细胞凋亡信号的转导途径,二酰甘油/蛋白酶C(PKC)信号系统 二酰甘油是磷脂酰肌醇和磷脂酰胆碱在磷脂酶C催化产生的一种第二信使, 是PKC内源性激活物 PKC由三种同工酶组成, 其中PKC1与凋亡关系密切。活化PKC1可诱导 u937白血病细胞凋亡。抑制PKC活性, 同时也可抑制糖皮质激素诱导的小鼠胸腺细胞凋亡。 酪氨酸蛋白激酶(PTK)信号系统 PTK所介导的信号系统对细胞凋亡起重要负调控作用。此途径被阻断可引起细胞凋亡。,凋亡过程与调控,细胞凋亡信号的转导途径,生长因子,受体TPK,Crb2 (含有SH2区),Sos (具有鸟苷酸交换因子活性),Ras (GTP置换GDP),Raf (MAPKKK),MEK(MAPKK),MAPK,靶蛋白磷酸化促进细胞分化,转录因子磷酸化,靶基因转录,(EGF、PDGF),在进化过程中控制细胞生死的程序已经以基因的形式存储于细胞中

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