妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略（韩国荣）

1、妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略,东南大学附属南京市第二医院 韩国荣 2016年4月14日 青岛 Email:,Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557 Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-47,目前我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%,中国是 乙型肝炎的中高流行区,其中，5岁以下儿童 HBsAg携带率仍有0.96%,骆抗先. 乙型肝炎：基础和临床,每年乙肝孕妇约115万例,115万*10%,10%-15%,其中，5岁以下儿童 HBsAg携带率仍有0.96%,Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-6557 Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-47,乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很复杂,孕期可诱发肝炎活动，婴儿感染乙肝病毒常常导致慢性化 孕妇筛查和新生儿普遍接受联合免疫已大大减少HBV传播率 没有联合免疫，出生于HBeAg阳性母亲的婴儿高达90%将成为慢性HBV感染 但即使接种HBIG和HBVac，

2、尤其是在高病毒载量和HBeAg阳性的母亲,仍然有较高的垂直传播率,背景,联合免疫,没有 HBIG+Vaccine 母亲: HBsAg +, HBeAg + 62%围产期感染 70-90% 在6月龄内可能感染HBV Beasley, Semin Liver Dis 1984;4:113-21. 38% 没有发生围产期感染( 38%中大约90% 在4岁前HBsAg 阳性 ) Burk RD, et al, The Journal of Infectious Diseases 1994; 170:141823 经过 HBIG+Vaccine,Beasley et al. American J of Epidemiology 1977;105:94-98 Yao JL et al. Gut 1996; 38 (suppl 2):S37-8 Steven CE et al. NEJM 1975;292:771-4 Ranger-Rogez S, et al. Expert Rev Ant Infect Ther. 2004;2:133-145 CDC. MMWR 2008;57 (No. RR-

3、8):1-20.,HBVac显著降低HBV的围产期和水平传播,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 阳性率 (%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,9,10,2.5,2.5,1992,在1992 年和2006年10岁以下儿童的HBsAg阳性率,1992、2006 The sero epidemiological survey of hepatitis B,2006,yrs,病毒学因素 HBeAg DNA 其他可能的危险因素 羊膜穿刺术? 先兆流产 先兆早产 基因 -HLA DRB1 07, HLA B35, DR3, A 0206,垂直传播的危险因素,1242 例纳入,607 例排除,多因素 logistic回归分析,6-6.99 （n=298）,7-7.99 (n= 531), 8 (n=239),感染例数 (n=9),感染例数 (n=29),感染例数 (n=23),1068例高病毒载量 (HBV DNA 6log10 copie/mL）,感染例数 (n=0),

4、 6 (n=174),排除原因: 7 例合并HCV感染 1例合并HEV感染 599例服用抗病毒药,HBeAg阳性孕妇分娩婴儿联合免疫失败相关因素,母亲不同水平HBV DNA分娩新生儿感染率,联合免疫失败率 (%),母亲分娩前 DNA 水平 (log10 copies/mL),3.02%,4.91%,5.46%,0%,9.62%,各率卡方检验比较 P0.001,实验组: 61例婴儿在28-48 周龄HBsAg (+),病例对照分析研究,61 例对应母亲分娩情况,61 例对应母亲分娩情况,对照组: 61例婴儿在28-48 周龄HBsAg (-),配对母亲和婴儿基线特征: 年龄，孕次，产次，HBeAg 滴度, 分娩前HBV DNA 水平 , ALT水平，婴儿出生时情况,HBV垂直传播非病毒因素分析,单因素分析结果,单因素分析结果,研究结论,虽然新生儿接受主被动联合免疫, 在 HBeAg+ HBV DNA levels 6 log10 copies/mL的母亲垂直传播仍然会发生。 母亲 HBV DNA水平是HBeAg+母亲发生垂直传播的独立危险因素。 发生产前出血，羊水过少和羊水污染母亲分娩新

5、生儿更容易发生联合免疫失败。 母亲有以上危险因素时新生儿需密切关注和长期随访。,产前预防母婴传播 婴儿出生前我们能做什么？,抗病毒治疗阻断孕期的HBV垂直传播,所有婴儿接受HBVac(10 g) + HBIG (200 IU) 主要终点: 婴儿1岁时HBsAg+ 次要终点： HBsAb+, HBV DNA+,Xu WM, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2009, 16, 94103,LAM 100 mg/day (n = 56),安慰剂 (n= 58),自孕 32 2 w,到产后 4 w,HBsAg+妊娠孕妇HBV DNA 1000 mEq/mL (N = 114),服用拉米夫定组婴儿结果改善,替比夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝妊娠妇女的疗效和安全性,97 没有服用抗病毒药物作为对照组,基线孕 (20 30) w,137 口服替比夫定 600 mg/day*,分娩,产后4 w,产后28 w,血清 HBV DNA HBV-M 肝功能 安全性，临床随诊/4w,血清 HBV DNA HBV-M 肝功能,出生缺陷和安全性相关指标 血检HBV-M HBV D

6、NA,安全性相关指标血检HBV-M HBV DNA,安全性随访阶段,234 亚洲妊娠妇女 HBeAg + 且 DNA 7xlog10 c/mL,依据病人的愿望分配,*CHB patient continued on Ltd to 28 wks GR Han, et al. Journal of Hepatology, Volume 55, Issue 6, December 2011, Pages 12151221,替比夫定可以明显降低母亲HBV DNA水平,Mean HBV DNA 水平 (log10 copies/mL),基线,分娩前,X2 =37.924 P 0.001,替比夫定组(n = 135),对照组 (n = 94),*Shanghai Kehua Bio-engineering Co, Ltd, China PCR-based assay; LLQ = 500 copies/mL.,P = 0.128,P 0.001,P 0.001,8.10,7.98,2.44,7.82,(%) 婴儿 HBsAg + 伴有或不伴有 DNA可测,替比夫定组婴儿 (n = 135),P 0

7、.001,出生时,出生后28周随访 （灵敏性分析）,出生后28周随访 （ITT分析*）,29.79%,9.63%,0%,7.95%,2.22%,13.8%,对照组婴儿 (n = 94),7/88,13/94,28/94,13/135,0/132,3/135,*The primary ITT analyses based on missing = failures,P =0.001,P =0.001,替比夫定明显减少母婴传播,安全性,母亲 AE发生率两组相似（8.89% vs 5.32%, p=0.311） 孕龄、产后出血、刨宫产例数两组没有统计学差异 婴儿 在7个月随访期间，接受替比夫定治疗的妇女分娩的婴儿发育正常且无先天畸形,GR Han, et al. Journal of Hepatology, Volume 55, Issue 6, December 2011, Pages 12151221,母亲安全性,*没有因为药物不良反应而终止治疗 55 例产后4周停用Ltd，其中7例发生ALT 波动，DNA水平反弹至治疗前,婴儿安全性,23,妊娠第二孕期和第三孕期 使用替比夫定预防HBV

8、垂直传播,Han G et al. 47th EASL; Barcelona, Spain; April 18-22, 2012. Abst. 513.,出生时HBsAg阳性率,7个月月龄时HBsAg/HBV DNA阳性率,(24/200),(4/75),(8/92),(0/200),(28/92),(0/75),2T开始LdT治疗,3T开始LdT治疗,对照组,分娩前母亲HBV DNA水平： 2T vs 3T vs 对照组（ 3.680.66 vs 3.870.73 vs 7.830.67 log10, P 0.001),出生时及7个月月龄时的HBsAg/HBV DNA阳性率比较,替比夫定治疗组275例婴儿均实现 HBsAg转阴和HBV DNA检测不到；婴儿7月龄时，对照组8.7%（8/92）婴儿的HBsAg和HBV DNA均为阳性。,Telbivudine 600 mg/day,Baseline 2032 weeks of gestation period,Delivery*,4 weeks After birth,Follow-up*,Long-term safety follow

9、-up (14 years),Serum HBV DNA HBV serology Liver function Safety, clinical f/u Q 4 wks,*Newborns are given HBIG 200IU by injection immediately after birth and at day 15. They are also injected with genetically engineered HB vaccine 20ug, within 12h of birth, at week 4, and at week 24. FU, follow-up; mo, months; wks, weeks * Core study had a control arm (no antiviral treatment), however without any long-term follow-up.,200 Pregnant women with HBeAg+ and HBV DNA 7 log10 copies / mL,Study Design: Single-arm, Interventional Study,M-I HBV DNA HBV serology Liver function,Birth defects and Safety M-I Blood test,Efficacy Results,None of the 202 infants acquired HBV infection for up to 4 years follow-up The blocking of HBV perinatal transmission was 100%; all infants had effective HBsAb,Pregnant women (N=200) treated with telbivudine

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