基础医学-细胞生物学-线粒体脑肌病课件
69页1、线粒体脑肌病,2010-04-29,一 定 义,线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 是指由线粒体基因或细胞核基因发生缺失或点突变导致的线粒体结构和功能异常,引起细胞呼吸链及能量代谢障碍,主要累及脑和横纹肌的一类疾病,60年代,Luft等于1962年首次报道了线粒体肌病 由线粒体氧化磷酸化偶联障碍引起的肌病和非甲状腺功能亢进性高代谢状态 随后,En-gel在光镜下观察不整边红纤维(sRRF) 1977年,Shapria首次提出了线粒体脑肌病的诊断 80年代,Wallace在Leber遗传性视神经病中证实了线粒体DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)的点突变 Holt在线粒体脑肌病中证实有mtDNA的减失从而使人们对线粒体病有了崭新的认识。,发展历程,二 线粒体,线粒体是普遍存在于生物体细胞内进行生物氧化,从而产生能量的细胞器,它通过呼吸链酶系统、氧化磷酸化酶系统、三羧酸循环酶系统,以脂肪酸、丙酮酸为底物,经呼吸链传导系统产生ATP,从而构成人体能量的主要来源,线粒体的形态,一般呈粒状或杆状 ,也可呈环形,哑铃形、线状、分杈状或其
2、它形状。 主要化学成分是蛋白质和脂类,其中蛋白质占线粒体干重的65-70%,脂类占25-30%。,线粒体由内外两层膜封闭,包括外膜、内膜、膜间隙和基质四个功能区隔。,线粒体的功能,产生能量 线粒体是细胞的动力工厂,三羧酸循环和氧化磷酸化均在线粒体内进行 生成自由基 调节细胞凋亡,线粒体DNA-mtDNA,线粒体病的临床特征是由mtDNA的遗传特性决定的 每一个细胞有几百甚至几千个线粒体,而每一个线粒体平均有5个mtDNA 分子 mtDNA是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组,与的主要不同之处包括以下四个方面,非孟德尔的母系遗传:为母系遗传,发生在生殖细胞系中的突变能通过女儿传递给子代,引起母系家族性疾病,而在发育过程中体细胞发生的突变则会引起散发性疾病和与年龄相关的氧化磷酸化 ()活性降低,异质性与阈值效应:线粒体几乎存在于人体的所有细胞中,且每个细胞中含有成百上千个线粒体,有害的突变基因常常仅影响部分,这就使细胞、组织中同时存在野生型和突变型,这种野生型和突变型同时存在的现象称为异质性。当突变数目达到某一数量时,可引起某组织或器官的功能异常而出现临床症状,这就是阈值效应。阈值的高低
3、与该组织器官对线粒体产生的的依赖程度而定。对有氧代谢依赖程度高的组织其突变的病理阈值低于依赖于无氧糖代谢的组织,半自主复制与协同作用:虽有自我复制、转录和编码功能,但该过程还需要数十种编码的酶参加,如聚合酶、聚合酶与蛋白质合成酶等,因此基因的表达同时也受的制约,两者具有协同作用。 线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠,因此,任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域。同时,缺乏有效的修复系统及组蛋白的保护,加之位于线粒体的内膜,很容易受自由基侵害而发生突变,因此其突变频率约为的倍,此外对突变的固定也比快倍,而且体细胞新生突变会随着年龄的上升而逐渐积累。,nDNA改变引起的线粒体功能障碍,呈孟德尔遗传 编码线粒体蛋白的基因缺陷 线粒体蛋白质转运的缺陷 基因组间交流的缺损 大多由nDNA突变造成的线粒体病(包括Leigh综合征、MNGIE、MDS)都是常染色体隐性的,意味着这类线粒体病的发生需要父母双方提供的基因拷贝都含有相同的点突变。,上述mtDNA的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具有以下特点: 多呈母性遗传特征,但核基因突变导致的线粒体病可呈常染色体显性或常染色体隐
4、性遗传; 儿童好发,多伴有体格和智能发育迟滞; 脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高的器官容易同时受累; 可合并神经肌肉以外的其他系统的症状和体征; 进行性的病程,但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失,与此同时又有其他新的症状出现;同一症状和体征也可有多次缓解、复发; 线粒体病也可以表现为单一器官受累,如耳蜗神经、视神经、脂肪组织、骨骼肌或心肌。,线粒体疾病主要分为两大类:遗传性和获得性疾病,前者病因包括核DNA损害、线粒体DNA损害和基因组间的通讯障碍,后者主要由毒素、药物和衰老引起。目前的主要研究集中于线粒体DNA突变与线粒体疾病临床表型的相互关系上。,三 线粒体脑肌病,许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线粒体疾病。,线粒体结构、功能异常可以导致多系统损害,其中以脑和肌肉受累最为多见,1. 神经系统:惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、40岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障碍以及周神经病变等。 2. 眼:眼睑下垂(上睑下垂)、眼球运动动障碍(眼外肌麻痹)、失明(视网膜炎、视神经
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