临床生物化学-骨代谢紊乱及相关元素的生物化学检验课件

1、第七章 骨代谢紊乱及相关元素 的生物化学检验,KEY POINTS,Mechanisms of bone remodeling, classification and characters of bone metabolic biochemical markers. Various hormone roles in regulation of calcium, phosphorus and bone metabolism. Etiology and clinical manifestations of a deficiency and excess of calcium, phosphorus and magnesium. Pathogenesis and laboratory investigation of various metabolic bone diseases. Laboratory investigation and evaluation of calcium, phosphorus, magnesium, bone metabolic regulating hormo

2、ne and bone metabolic markers.,Major Objectives,了解:骨的组成，钙、磷、镁的生理功能及正常代谢，代谢性骨病的临床表现。 熟悉:骨重建的机制，调节钙、磷及骨代谢的主要激素及作用机制；代谢性骨病的病因及实验室检查。 掌握:骨代谢标志物的种类及特性，钙、磷、镁代谢紊乱的机制，代谢性骨病的生物化学检验。 重点:骨代谢标志物的种类及特性，钙、磷、镁代谢紊乱的机制，代谢性骨病的生物化学检验。 难点:骨重建的机制，骨代谢标志物种类及特性。,Brief Contents,第一节 骨的形成及其代谢概述 第二节 钙和磷代谢紊乱的生物化学检验 第三节 镁代谢紊乱的生物化学检验 第四节 代谢性骨病的生物化学检验,第一节 骨的形成及其代谢概述,正常成熟骨的代谢主要以骨重建（bone remodeling）的形式进行。骨重建是骨的循环性代谢方式，在调解激素和局部细胞因子等的协调作用下，骨组织不断吸收旧骨（骨吸收），生成新骨（骨形成）。如此周而复始地循环进行，形成了体内骨代谢的稳定状态。,（一）骨矿物质 组成：主要由磷酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙和其他磷、镁无机盐组成。其中

3、最主要成分为羟磷灰石结晶。 骨矿化（bone mineralization）：成熟骨重量的60%是矿物质，矿物质晶体分子沉积并整合于骨基质有机物中的过程称为骨矿化。 骨量（bone mass）：骨骼中矿物质沉积量的多少称为骨量。,一、骨的组成,骨有机质由胶原蛋白、非胶原蛋白及脂类等构成，其中90%95%为胶原蛋白。 骨胶原蛋白，其中主要为型胶原。型胶原主要构成矿物质沉积和结晶的支架，羟磷灰石在支架的网状结构中沉积。,（二）骨有机质,成骨细胞（osteoblast）：主要功能是合成有机基质（胶原蛋白和非胶原蛋白），促进骨形成。 破骨细胞（osteoclast）：主要功能是分泌酸性物质溶解矿物质，合成蛋白水解酶消化有机质，促进骨吸收。 骨细胞（osteocyte）：抑制成骨细胞分泌细胞外基质，并促使成骨细胞向骨细胞转化，调节骨的矿化；能促进具有骨吸收能力的破骨细胞的形成，参与骨的吸收。,（三） 细胞成分,（一）骨吸收 骨吸收（bone resorption）是破骨细胞移除骨矿物质和骨有机基质的过程。 首先，破骨细胞释放H+，酸化微环境，溶解矿物质，使钙磷等无机成分游离入血 。然后，破骨细胞

4、开始合成蛋白水解酶，消化骨有机基质。,二、骨的代谢,骨形成（bone formation）是指主要由成骨细胞介导的，新骨发生和成熟的过程。 成骨细胞首先分泌胶原蛋白和其他基质物质，形成类骨质，汇集成胶原纤维，为矿物质的沉积提供纤维网架；随后大量骨盐沉积于此，从而完成类骨质的矿化过程，形成新骨。,（二）骨形成,骨重建循环过程,骨代谢生化标志物（biochemical markers of bone metabolism）：骨重建过程中，破骨细胞活动所降解的骨基质成分和分泌的产物，以及成骨细胞形成新骨所释放的代谢产物进入血液和尿液中，构成了反映破骨细胞活性的骨吸收指标和反映成骨细胞活性的骨形成指标，这两种指标统称为骨代谢生化标志物。,三、骨代谢标志物,骨形成标志物是成骨细胞在不同分化阶段的产物，主要包括骨钙素、骨性碱性磷酸酶和型前胶原肽。,（一）骨形成标志物,骨形成标志物,又称骨谷氨酰基蛋白（bone glutamyl protein, BGP），是由成骨细胞合成的多肽类物质，是人骨中含量最多的最主要的一种非胶原蛋白质。 其主要功能是保持骨的正常矿化和抑制异常羟磷灰石结晶形成。 循环中的骨

5、钙素半寿期仅5min左右，因此，血清骨钙素水平基本上能够反映近期成骨细胞活性和骨形成功能。,1.骨钙素(osteocalcin，OC),由成骨细胞合成和分泌，其与骨矿化密切相关。 它在成骨过程中能水解多种磷酸酯，为羟磷灰石的沉积提供所需的磷酸，同时水解焦磷酸盐，维持局部碱性环境，促进骨的矿化。 血清中的B-ALP半寿期为12天，稳定而没有昼夜变化，故在反映成骨细胞活性和骨形成上则有较高特异性，优于骨钙素。,2.骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，B-ALP),包括型前胶原羧基端前肽（procollagen carboxy-terminal propeptide, PICP）和型前胶原氨基端前肽（procollagen amino-terminal propeptide, PINP） 来源:型胶原占骨胶原总量的90%，由成骨细胞以前胶原肽形式分泌。然后在蛋白分解酶作用下，两端的肽被切断，形成型胶原。被切掉的肽称为PICP和PINP（见图解）。 前胶原前肽是骨胶原合成时的产物，且其与所形成的胶原分子存在1:1的对应关系，故可反映胶原的合成及成骨细胞活性。,3.

6、型前胶原前肽,型胶原 的分子结构,骨吸收过程中，由于破骨细胞的酶解作用，胶原等有机基质降解，产生肽类、游离氨基酸等产物，可从血或尿中检出。,（二）骨吸收标志物,骨吸收标志物,游离型吡啶交联物：吡啶酚（pyridinoline，Pyr）和脱氧吡啶酚（deoxypydinoline, D-Pyr） 结合型吡啶交联物： 型胶原交联N-端肽（cross-linked N-telopeptide of typecollagen, NTX） 和型胶原交联C-端肽(cross-linked C-telopeptide of typecollagen, CTX) 其中游离型占40%，结合型占60%（见图）。,1.胶原交联,型胶原交联和骨吸收标志物,注：型胶原分子是由两条1链和一条2链构成的三螺旋结构。在胶原纤维成熟过程中，所有胶原分子内部和分子之间均形成交联。当破骨细胞吸收骨基质时，胶原纤维降解，产生大小不等的游离吡啶交联物（Pyr 和D-Pyr）或与端肽结合的吡啶交联物(型胶原交联N-端肽和型胶原交联C-端肽)，其中游离型占40%，结合型占60%（见图）。它们被释放到血液循环中，不经肝脏进一步降解而

7、经肾脏以原形直接排泄到尿中，故可用作反映骨吸收的指标。,Pyr和D-Pyr作为骨吸收标志物的优越性：由于Pyr 和D-Pyr是胶原纤维的交联物，为其结构成分，因此只能由成熟的骨基质降解产生；胶原降解产生的Pyr 和D-Pyr入血后不经中间代谢而直接由尿排出；在骨中含量远远高于其它组织，更具代表性；不受饮食影响。 Pyr和D-Pyr 比较：Pyr 在软骨中含量最高，而D-Pyr主要来源于骨，所以评价骨吸收， D-Pyr的特异性和灵敏度优于Pyr。,吡啶酚（pyridinoline，Pyr）和脱氧吡啶酚（deoxypydinoline, D-Pyr）,与Pyr 和D-Pyr一样，NTX和CTX不受饮食等因素干扰，是敏感性和特异性均较好的骨吸收指标。但CTX同时存在于肝、肾等组织的胶原纤维中，故其反映骨吸收的特异性低于NTX。,型胶原交联N-端肽（cross-linked N-telopeptide of typecollagen, NTX） 和型胶原交联C-端肽(cross-linked C-telopeptide of typecollagen, CTX) ：,血清中的酸性磷酸酶有6种同

8、工酶，抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase, TRAP)是其中的一种，具有抗酒石酸的特性，其主要来源于骨。TRAP是成熟破骨细胞的主要标志。 在骨吸收时，破骨细胞产生并分泌TRAP，与其它酶一道，参与骨基质中钙磷矿化底物的降解。同时，破骨细胞产生并分泌的部分TRAP进入血清，故血清中的TRAP可反映破骨细胞的活性和骨吸收的状况。,2.抗酒石酸酸性磷酸酶,来源:半乳糖羟赖氨酸(glactose hydroxylysine, Gal-Hyl)和葡萄糖基-半乳糖基-羟赖氨酸（glocose glactose hydroxylysine, Glc-Gal-Hyl）是胶原分子中羟赖氨酸翻译后糖基化产物，是体内胶原降解的两种主要糖苷形式。前者主要存在于骨胶原中，后者主要存在于皮肤胶原中。 骨吸收时，胶原降解，Gal-Hyl被释放到血液循环中，全部从尿中排泄，不再被肾小管重吸收或肝脏代谢，且尿中Gal-Hyl浓度不受饮食中胶原的影响。所以，尿Gal-Hyl可以较特异地反映骨吸收状况。,3.尿半乳糖羟赖氨酸,型胶原1链螺旋区肽620630 1()P

9、620633 是一个最新的骨吸收指标，由破骨细胞骨吸收时降解型胶原产生，该肽段来源于型胶原的螺旋区，序列位置为620Ala-Hyp-Gly-Asp-Arg-Gly -Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Pro-Ala633，由14个氨基酸组成，是骨型胶原的特异性降解产物，反映破骨细胞活性 。,4.型胶原1链螺旋区肽620630,尿羟脯氨酸(urinary hydroxyproline, HOP) 曾被作为骨吸收的标志物 ，但现已不作为骨吸收的常规标志物，原因是：虽然羟脯氨酸主要存在于胶原蛋白中，其在胶原蛋白的降解过程中被释放出来，但胶原蛋白降解产生的羟脯氨酸大部分在肝中代谢，只有10%从尿排泄，而且还有相当量的新合成的胶原蛋白很快地又降解，故也受骨形成的影响。另外，除受其它疾病和一些包括食物等因素的影响外，其它组织如皮肤和肌肉也含有一定比例的胶原，所以用尿羟脯氨酸反映骨吸收的特异性不佳。,两个传统的骨吸收标志物-尿羟脯氨酸和尿钙,尿钙也是一个传统的骨吸收指标。骨组织中含大量钙，当骨被吸收时，钙被释放入血，经肾脏排至尿中，所以测定晨尿中的钙含量是反映骨吸收的一个方便的指标，但尿钙来源较多，且受钙调激素和雌激素的影响，故这个指标缺乏特异性。,钙、磷、镁不仅是构成骨的主要矿物质，也是其他组织的重要成分，具有广泛的生理功能，其代谢紊乱在临床上较为多见。人体内钙、磷、镁的分布 见表。,第二节 钙和磷代谢紊乱的生物化学检验,人体内钙、磷、镁的分布,（一）钙的代谢 钙（calcium, Ca）是人体内含量最丰富的矿物质，约占人体体重的1.5%2.2%，分布于细胞内外，其中骨骼是细胞内、外钙的最大储备库。,一、钙和磷代谢及调控,细胞的线粒体、肌浆网和内质网是细胞内Ca2的储存库，90%以上的细胞内钙存在于线粒体、肌浆网和内质网中。胞液内Ca2浓度比细胞外液中Ca2浓度低得多。细胞的多种功能都依赖于细胞内外极高的Ca2浓度差。,1钙的生理功能,细胞内钙主要的生理功能,细胞外钙的主要生理功能,钙的吸收：主要吸收部位在小肠上段，尤以十二指肠上段吸收能力最大 ，其次是空肠、回肠。 钙的排泄 ：约80%经肠道、20%经肾脏排出。 影响钙吸收的因素：活性维生素D是影响

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