甲状腺功能异常与不孕(201408)

1、甲状腺功能异常与不孕,吴 洁 江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院,概 述,甲状腺是调节机体代谢的重要内分泌器官，影响包括女性的生殖腺等器官，干扰人类的生殖生理，减少受孕的机会，且对妊娠的结局不利 甲状腺功能异常在生育年龄人群中很常见，女性发病率约为男性的4 - 5倍 甲状腺功能异常的妇女易发生月经紊乱、不孕和妊娠并发症，可能对后代健康产生长期的影响,概 述,甲状腺功能是由下丘脑-垂体-甲状腺相互作用而调节 甲状腺通过分泌甲状腺素（thyroxine）发挥作用 腺垂体分泌促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）促进甲状腺的分泌功能，TSH与FSH、LH的化学结构相似，都是糖蛋白 TSH的分泌受下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）的调节,甲状腺素对卵巢功能的影响,甲状腺素直接影响雌激素的代谢，是卵巢甾体激素合成分解和转化过程中不可缺少的重要因素 小鼠和人类卵母细胞内均已发现特异性的T3结合域，说明T3可以直接作用于卵母细胞而对其功能进行调控 甲状腺素通过垂体Gn调节卵巢功能 少量的

2、甲状腺素促进LH的分泌，适量的甲状腺素维持垂体与性腺功能的平衡，而大剂量甲状腺素抑制Gn的分泌 -Poppe K, et al. Clin Endocrinol. 2007,甲状腺素对卵巢功能的影响,甲状腺对卵巢有直接抑制作用，降低卵巢对Gn的反应 甲状腺素使SHBG增加，影响循环血中的性激素活性,无论甲状腺功能亢进或减退，都可引发不孕或流产,相关指南,母体甲状腺激素对胎儿的脑发育有重要影响 近十年来成为各个学科的研究热点，十余个大样本的研究结果得到发表 国外有相关指南的颁布 2007年妊娠和产后甲状腺功能异常的处理：内分泌学会临床实践指南 2011年妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南（ATA）,妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值,指南推荐的正常值,ATA（American Thyroid Association Guideline，2011） 早孕期：TSH 0.1-2.5 mIU/L; 中孕期：TSH 0.2-3.0 mIU/L 晚孕期：TSH 0.3-3.0 mIU/L,本医院或者地区建立的妊娠期正常值（推荐）： 国内目前报告的妊娠期TSH正常值高于ATA提出的正常

3、值。 同一种测定方法，不同公司实际的测定值也存在较大差异。 TSH值还受到碘摄入量的影响。,甲状腺功能减退与不孕,甲状腺功能减退,甲状腺功能减退是由于甲状腺激素分泌不足引起的综合症侯群 育龄期妇女甲状腺功能减退的患病率约为2%-4%，发病率随着年龄增加而升高，其中自身免疫性甲状腺疾病（AITD）及亚临床甲减（ subclinical hypothyroidism，SCH）是引起甲状腺功能减退的最主要原因，其次是甲亢的过度治疗 -Bjoro T, et al. Eur J Endocrinol. 2000,甲状腺功能减退的病因,甲减的常见病因 先天性甲减 先天性无甲状腺、甲状腺激素合成缺陷、甲状腺激素运转缺陷、甲状腺激素先天性抵抗 后天性甲减 碘缺乏和地方甲状腺肿、药物性抑制、手术和放射性损伤、甲状腺炎、继发性甲状腺功能低下,甲状腺功能减退的临床表现,甲减的临床表现 畏寒、乏力、脱发、体重增加、月经失调、性功能减退、不孕、少汗、食欲减退等,甲状腺功能减退与不孕（1）,甲状腺功能减退常伴有 生殖功能的失常、黄体功能不足和不排卵、子宫内膜持续的增生状态 有排卵患者的受孕概率下降，流产率高 若

4、因甲状腺功能不足发生继发性垂体功能低下，患者不排卵，出现闭经、性欲低下等,Krassas GE, et al. Clin Endocrinol. 1999,甲状腺功能减退与不孕（2）,甲状腺功能减退妇女激素水平的变化 血浆SHBG结合能力下降 血浆总睾酮及雌二醇水平下降，游离水平升高 Gn水平正常，但LH对GnRH刺激不反应或反应迟钝 PRL分泌增加 Gordon GG, et al. Bull NY Acad Med.1997 MarinoM, et al. Endocrinology. 2006,甲状腺功能减退与不孕（3）,甲状腺功能减退妇女月经失调 甲减妇女月经失调患病率（68%）显著高于健康妇女（12%） 表现为月经稀发及闭经、月经频发及经量增多等 -Joshi JV, et al. J Postgrad Med. 1993 -Krassas GE, et al. Clin Endocrinol. 1999,甲状腺功能减退与不孕（4）,关于甲状腺功能减退妇女中不孕症患病率的研究极少，且大多是甲状腺功能减退妇女中不孕症的现况调查，或者是不孕症患者中特定人群的甲状腺功能调查 Jos

5、hi等学者报道了不同人群的妊娠情况，发现甲状腺功能减退、甲状腺功能正常伴甲状腺肿以及健康妇女的不孕症患病率分别为6%、5%和2.4% -Joshi JV, et al. J Postgrad Med. 1993,甲状腺功能减退与不孕（5）,另有学者分析了299例不孕妇女的甲状腺功能，发现其中4%有TSH异常升高，3.3%存在显性甲状腺功能减退 按照不孕的病因将研究对象分为4组，分别计算每一组中TSH异常升高者所占的比例 排卵功能障碍组（6.3%） 特发性不孕组（4.8%） 输卵管因素组（2.6%） 子宫内膜异位组（0%） 4组间显性甲状腺功能减退的发生率并无统计学差异 -Arojoki M, et al. Gynecol Endocrinol. 2000,甲状腺功能减退与不孕（6）,在临床实践中，很多显性甲状腺功能减退在赴不孕门诊就诊之前就已经被发现，给予甲状腺功能减退患者L-T4口服治疗后，患者甲状腺功能恢复正常，继而PRL和LH水平恢复正常，月经紊乱得以纠正，自然受孕机率增加 鉴于甲状腺功能减退与排卵功能的潜在联系，排卵功能障碍的妇女应筛查甲状腺疾病,甲减合并不孕的处理,甲状腺功能

6、减退应用甲状腺素治疗，用药宜小剂量开始 由于胎儿脑组织为T4选择性，故一般选用L-T4进行治疗，常用“优甲乐” 甲状腺功能减退继发不孕症，纠正甲状腺功能后多数恢复排卵和受孕，不能恢复排卵的可予以促排卵治疗，采用克罗米酚等方法 如受孕，维持黄体功能，预防流产的发生,甲减合并不孕的处理,妊娠前发现甲减，应在TSH、FT4控制正常后再妊娠 妊娠后发现甲减，尽早用药，尤其是妊娠早期 起始剂量：TSH 2.5-5.0mu/l 50ug/d, TSH 5.0-8.0mu/l 75ug/d, TSH 8.0mu/l 100ug/d，控制目标 TSH 2.5mu/l 妊娠期2-4周复查一次甲功，一般孕8周开始由于体内雌激素水平的影响，药物需要加量，孕期平均增加47% 筛查指证：贫血、胆固醇升高、I型糖尿病、自身免疫性疾病、不孕症、习惯性流产、早产史、甲状腺病史,SCH与不孕,SCH与不孕（1）,TSH水平高于正常范围上限而FT3及FT4在正常范围内 TSH正常范围上限标准目前未统一 2003年美国国家临床化学协会（NACB）指出成年人TSH正常值上限为2.5mIU/L PCOS患者TSH正常值上限应调

7、整为2mIU/L，因为TSH超过2mIU/L者已经发生胰岛素抵抗 -Baloch Z, et al. Thyroid. 2003 -Mueller A, et al. Hum Reprod. 2009,SCH与不孕（2）,目前关于SCH与不孕方面的文献很少，且大多为回顾性分析及非病例对照研究 根据文献报道目前最大的队列研究报告不孕女性的SCH患病率约为1%-4%，且大多数患SCH者伴排卵功能障碍 -Poppe K, et al. Clin Endocrinol. 2007,SCH与不孕（3）,Abalovich 等一项回顾性研究，研究组为244例不孕患者，对照组为155例“健康”妇女。SCH定义为基础TSH 4.2mIU/L，不孕患者中SCH患病率显著高于对照组（14% vs. 4%, P 0.002），而两组间AITD患病率无差异；另外按不孕原因分类发现卵巢早衰，输卵管疾病及排卵障碍者SCH患病率均显著高于对照组。 -Abalovich M, et al. Gynecol Endocrinol. 2007,SCH与不孕（4）,Gerhard 研究显示，早期卵泡的TSH、LH基础值和睾

8、酮浓度呈正相关，TSH异常升高的妇女受孕率低于TSH正常者 Bohnet 等研究发现 SCH （TRH兴奋试验后TSH 20mIU/L ）是不孕的一个独立因素 -Gerhard I, et al. Hum Reprod. 1991 -Bohnet HG, et al. Lancet. 1981,SCH与不孕（5）,Grassia等研究了129例不孕患者（不孕原因有排卵障碍、男性因素及特发性），其中，有6例血TSH基础值大于4.5 mU/L，其中又有5例有AITD。结果发现合并TSH异常和（或）AITD者的不孕状态平均持续时间（3.8年）明显长于甲状腺正常者（2.6年） -Grassia G, et al. Gynecol Endocrinol. 2001,SCH与不孕（6）,Raber等学者前瞻性研究283例不孕患者，其中34合并SCH , （TRH兴奋试验血TSH15mU/L诊断为SCH），L-T4治疗并随访SCH者5年。在治疗随访期怀孕的妇女中，超过25在发现怀孕时仍有SCH。那些从未达到治疗目标 （血TSH基础值小于2.5mU/L）的妇女受孕概率明显小于曾经达到上述治疗目标的妇女

9、；且血基础TSH值异常升高的孕妇更易发生流产（不依赖于自身免疫的存在） -Raber W, et al. Hum Reprod. 2003,小 结,临床甲状腺功能减退： 左甲状腺素可以降低患者的的流产率和早产率，推荐使用 亚临床甲状腺功能减退： 有文献提示临床/亚临床甲状腺功能减退、甲状腺自身免疫抗体阳性均和智商评分低下有关，故亚临床甲减合并抗体阳性患者应用左甲状腺素是临床用药的理由之一，但尚缺乏有力的证据 没有足够的证据显示必须常规使用左甲状腺素,AITD与不孕,AITD与不孕（1）,AITD是指机体免疫状态异常，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），TSH受体刺激性抗体（TSAb）等甲状腺自身抗体的出现 AITD是女性最常见的自身免疫性疾病，育龄期妇女患病率约为5%-10% -Bjoro T, et al. Eur J Endocrinol. 2000,AITD与不孕（2）,较多研究发现AITD在不孕人群中患病率逐渐增加 1996年第一个病例对照研究发现不孕人群中AITD患病率显著高于对照组（65% vs. 7%） AITD不孕妇女早期流产率增加 -Roussev RG, et al. Am J Reprod Immunol.1996,AITD与不孕（3）,有一项研究为438例首次在不孕门诊就诊妇女，对照组为100例年龄匹配的生育功能正常的经产妇，Poppe等发现女方为不孕因素的妇女患AITD的相对危险度（RR）为2.25；而当不孕因素为子宫内膜异位症（EMs）时，RR显著增加（RR= 3.57），均显著高于对照组 EMs是一种免疫性疾病。 -Poppe K, et al. Thyroid. 2002,AITD与不孕（4）,Janssen等发现，AITD与多囊卵巢综合征(PCOS)所致不孕密切相关。PCOS致不孕者患AITD比例为26.9，而不患PCOS的不孕妇女AITD患病率仅8.3，此研究认为PCOS患者体内性激素比例失调与AITD发生有一定关系 -Janssen OE, et al. Eur J Endocrinol. 2004,甲状腺功能亢进与不孕,甲状腺功能亢进,甲状腺功能亢进是由于甲状腺激素分泌过多而引起的甲状腺疾病 病因包括弥漫性毒性甲状腺肿（GD），结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤 GD是甲亢最常见的病

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