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降糖药的临床应用课件

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    • 1、降糖药的临床应用,糖尿病治疗,维持生命 缓解症状,改善生活质量 防止微血管和大血管并发症 使血糖正常 使血脂正常 控制血压 戒烟,降糖治疗的收益 Kumamoto 研究,强化治疗与常规治疗相比: 视网膜病变进展的相对风险降低 67% 临床神经病变的进展降低64% 肾病进展降低 66%,Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210,降糖治疗的收益 UKPDS,糖化血红蛋白每下降1% 糖尿病相关死亡下降 21% 心梗的发生下降 14% 微血管并发症下降 37% 中风的发生下降 12% 心衰的发生下降 16%,UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12,口服药物:双胍类 磺脲类 格列奈类 -糖苷酶抑制剂 噻唑唍二酮类 DPP-4抑制剂 注射药物:胰岛素 GLP-1类似物,选择降糖药物应注意的事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖,应采用胰岛素与降糖药的联

      2、合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖,减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后,可根据病情重新制定治疗方案,糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京:北京大学医学出版社,2004.,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中,仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是,一年后,这部分中多半的病人血糖逐渐升高,必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此,这意味着在2型糖尿病发病1年后,90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:192.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 DPPIV抑制剂 2007,口服降糖药,(年),餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000),朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.1: 1-2.,磺脲类药物作用机理,刺激

      3、胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流,细胞去极化,改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加,细胞内结合钙分解为游离钙,刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加,促进B细胞内结合钙分解为游离钙,刺激胰岛素分泌。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:192-193,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),为第二代磺脲类的第一个品种。 半衰期较长,约10小时。口服后30分钟出现作用, 与B细胞结合后缓慢释放 ,持续作用时间长,约1624小时。 降糖效果较其他磺脲类药物强。 从小剂量开始,每日一次,按需要缓慢调整。* 有胃肠道反应。有肝脏毒性,并且是与用药剂量相关的。 严重低血糖发生率高。* 可使体重中度增加。 对不同KATP通道相对缺乏特异性。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列齐特(Gliclazide,达美康),为中效磺脲类降糖类药,在血中持续作用时间可达10-15小时 通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素降低血糖水平,显著增加餐后胰岛素和c一肽

      4、分泌水平,对2型糖尿病,格列齐特可以恢复对葡萄糖作出反应的第一相胰岛素分泌高峰并增加第二相胰岛素分泌。可以观察到进餐后诱导或葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应明显增加。其疗效可持续至治疗二年以上。 对大多数患者,一日服用2次即可,最大剂量240mg/日。 格列齐特化学结构中含有氮杂环,因而具有不同手其它磺脲类药物的血液生化特性:格列齐特直接抑制以下两个导致糖尿病血管并发症发生的途径,明显减少微血栓的形成: 一部分抑制血小板凝聚和粘连,并减少血小板活性标记物(血栓球蛋白,血栓烷B2)。 一通过增加t-PA活性,对血管内皮纤溶活性发挥作用。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:194.,格列奇特缓释片(达美康 缓释片),30mg/片。 起始量3060mg,最大剂量120mg/日。可1次服用,也可分2次服用。 2型糖尿病,体型偏瘦者,及年龄较大者首选。 对使用每日2次预混胰岛素或强化胰岛素治疗的患者,如果空腹血糖控制不佳,可加用达美康缓释片。但一般要注意,如果没有肝肾禁忌的患者通常先加用二甲双胍。,格列吡嗪(Glipizide,美吡达),吸收迅速、13小时达血药浓度高峰,半

      5、衰期为24时,生物利用完全,为速效、短效制剂。 应在餐前给药,摄食对其吸收有轻度延迟。 起始量2.5mg/次,23次/日,最大量每日30mg。 一般来讲,餐后血糖较高者,可应用格列吡嗪,在降低餐后血糖的基础上,也能很好降低空腹血糖。 还有增强胰岛素作用,从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白;并可改善高脂血症,降低甘油三酯和胆固醇水平,提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率;还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解,因而对血管病变可能有一定的防治作用。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁),是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。 每日一次,剂量为520mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。 降糖作用与速效格列吡嗪相似。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),迅速吸收。 口服后2-3小时出现血药峰值,血浆半衰期为1.5小时,代谢完全,其代谢产物不具有降血糖作用,属短效。 主要由肝脏代谢,代谢产物95通过胆汁,由粪便排

      6、泄,经肾脏排泄量不足5。 对轻度肾功能损害患者可考虑应用。 可与胰岛素联用。包括基础胰岛素(长效、中效)及预混胰岛素。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:194.,格列美脲(Glimepiride,亚莫利),对细胞KATP通道的选择性更强。对心血管KATP通道的作用格列齐特及格列吡嗪,故心血管的不良反应亦很少。 口服后1小时浓度明显上升,2-3小时达峰值,但其降糖作用在24小时仍然存在,因为其代谢产物仍具有降糖活性。 在肝脏代谢,其代谢产物通过肾脏排泄。 由1mg每天开始使用,每隔一周加1mg,最大剂量6mg每天。低血糖发生率低。 可与胰岛素联用。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718 * Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563,亚莫利生理性促泌模式 创就卓越疗效和安全性,Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90,与其它磺脲类药物不同, 亚莫利与磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位相结合

      7、,亚莫利通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗,Caveolin,Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33,亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径,发挥拟胰岛素作用,改善胰岛素抵抗,亚莫利通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗,Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33,亚莫利可以通过诱导GLUT4去磷酸化,提高其在细胞膜上的表达,增加葡萄糖转运,增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取。,亚莫利对GLUT4/去磷酸化的作用,亚莫利生理性促胰岛素分泌,亚莫利的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,亚莫利同时促进、相的胰岛素分泌,基 线 相 相 剩余作用 200 min 19 min 820 min 2140 min,免疫反应胰岛素 (U/mL),血糖从5 到 8.33 mmol/L (90 到 150 mg/dL) 中度上升,稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖,70 M 格列

      8、美脲输注,20,0,20,40,Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9,kg,20,20-25,25-30,30,体重的变化(kg),按BMI(kg/m2)分,kg,kg,kg,亚莫利 早期治疗, 有效降低超重和肥胖的糖尿病患者的体重,n=22,045 为期8周,亚莫利不增加体重,Scholz GH,et al. Clin Drug Invest 2001;21(9):597-604,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用,个体差异较大 体重增加(高胰岛素血症) 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应,血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:195.,非磺脲类促泌剂格列奈类,诺和龙瑞格列奈 唐力那格列奈,胰岛素促泌剂药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲(65 kD),格列本脲(140 kD),Kir 6.2,甲基甲胺苯甲酸衍生物(诺和龙),与磺脲类药物不同,该药不进入细胞内,不抑制蛋

      9、白合成,不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收,15min起效,4550分钟达峰值 半衰期1小时左右,34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药,发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 主要通过肝脏代谢,形成 无降糖作用的产物由胆汁排出 老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,服药后时间(分钟),起效时间:030分钟 达峰时间:1小时 半衰期:约1小时 4-6小时被清除 8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物(诺和龙 ),参考SFDA批准的药品说明书,不同的胰岛素促泌剂的清除途径1,诺和龙基本不经肾脏排泄,肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积 2,1.中国药品手册年刊第八、九版,药品信息手册2003版 2. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,诺和龙临床应用方法,初诊断2型糖尿病 肥胖者,与二甲双胍联用 血糖显著升高者,可与胰岛素联用。包括基础胰岛素、预混胰岛素。,瑞格列奈剂量及用法,餐前服用,餐前服用,1.,双胍类药物,种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明,包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用,尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类,对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低,对餐 后高血糖的降低作用不明显 轻度改善高甘油三脂血症,稍降低LDL胆固醇及 升高HDL胆固醇 不增加体重,可伴有体重轻度降低,可能与其轻 度降低食欲有关,二甲双胍,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,二甲双胍的临床应用,肥胖者首选 消瘦者,联合磺脲类或胰岛素 和噻唑唍二酮类联用 睡前加服,对控

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