诺与龙幻灯片2003-肾脏

1、诺和龙 幻灯片 2003,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期分泌时相缺如的后果 诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌,讨论内容,正常人的胰岛素分泌,合成的胰岛素储存在细胞内，通过 细胞排粒作用，释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动 基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,正常人口服葡萄糖后胰岛素的分泌,时间 (分钟),时间 (分钟),葡 萄 糖,mg/dl,葡萄糖,胰岛素,mU/ml,NGT,0,300,250,200,150,100,50,NGT,0,50,350,300,250,200,150,100,胰岛素,结论：在NGT中，可见进餐60分钟内胰 岛素水平达到峰值。,正常人的胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿

2、病人的胰岛素分泌 早期分泌时相缺如的后果 诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰 岛 素 平 均 浓 度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),2型糖尿病的病理生理学: 餐时胰岛素分泌不足,nmol/L,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病人胰岛素分泌

3、特点,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期分泌时相缺如的后果 诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌,胰岛素第一分泌时相的临床意义 - 细胞膜上的胰岛素等待释放,维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤；降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高 一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生* 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,胰岛素快速释放的变化和糖耐量 减退的进展 5年追踪,Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794,U/ml,500,200,400,300,100,0,0,2,3,4,1,5,DIA,IGT,NGT,NGT,NGT,NGT,无糖耐量减退者,糖

4、耐量进行性减退者,总例数=23,总例数=11,快 速 胰 岛 素 分 泌,总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,2型糖尿病,正常人,fmol/L,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,pmol/L,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,mmol/L,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,餐后血糖定义及状态,进餐后的血糖，随餐后碳水化合物的吸收，在餐后10分钟左右自基础状态开始升高 正常人进餐后1小时血糖达到峰值（140mg/dl）； 23小时回复至餐前水平 食物中的碳水化合物在进餐后的56小时内仍然继续被吸收 2型糖尿病患者,由于胰岛素分泌峰值延迟,加之胰高糖素、肝糖利用及周围组织糖利用的异常，造成餐后血

5、糖的持续升高,在餐后2小时达峰,1. DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621; 2. Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054; 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236-1239; 4. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577-1583; 5. Fontbonne A, etal. : Diabetologia, 1989; 6. Pyorala K, Diabetes Care, 1979,餐后高血糖是心血管并发症的 独立高危因素,1999 DECODE1, 餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素 1999 Pacific and Indian Ocean2, 餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性 1998 The Rancho-Bernardo Study3, 餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生率升高2倍 1996 Diabet

6、es Intervention Study4, 餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性 1989 Paris Prospective Study5 在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高 1979 Helsinki Policemen Study6 30-59岁的糖尿病患者中，发生心血管并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关,(Pickup & Williams, 1999),心血管疾病是2型糖尿病患者 早亡的主要原因,讨论内容,正常人的胰岛素分泌 2型糖尿病人的胰岛素分泌 早期分泌时相缺如的后果 诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌,化学名称： (S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH2,CH3,CH3,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,CH2,诺和龙(瑞格列奈)的化学结构,氯茴苯酸类药物与磺脲类药物结构的比较,氯茴苯酸 Meglitinide 格列苯脲 Glibenclamide,Diabetes Care 23: 518-5

7、23,2000,-30,0,30,60,90,120,160,180,210,240,15,140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,平 均 血 浆 诺 和 龙 浓 度 (ng/ml),诺和龙 0.5毫克 诺和龙 1.0毫克 诺和龙 2.0毫克 诺和龙 4.0毫克,时间（分钟）,诺和龙 的药代动力学,研究方法： 与安慰剂对照的交叉试验 使用诺和龙（3-9mg/天）或安慰剂治疗6周 每周末监测胰岛素一相分泌（15g葡萄糖静注后） 例数：10名2型糖尿病患者 BMI：29.9 3.7 kg/m2 年龄：53.4 8.9 岁 HbA1c：7.0 1.1%,诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的 第一分泌时相 基本信息,P412, ADA, 2002,结论：诺和龙可增强2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素高频分泌的总量和幅度,P412,ADA, 2002,诺和龙 改善2型糖尿病患者胰岛素的 第一分泌时相 结果,餐时胰岛素分泌的增加 诺和龙 与格列吡嗪、格列苯脲 基本信息,数据为均值 标准差，以及例数（%） * P0.05,Diabetes Care, Volume 25, Number 8, August 2002,餐时胰岛素分泌的增加 诺和龙 与格列吡嗪、格列苯脲 结果,220,-15,60,0,10,20,30,40,50,80,200,180,160,140,100,120,与 安 慰 剂 对 照 的 胰 岛 素 分 泌 (%),时间 (分钟),2型糖尿病患者,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,220,-15,60,0,10,20,30,40,50,80,200,180,160,140,100,120,与 安 慰 剂 对 照 的 胰 岛 素 分 泌 (%),时间

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