病理生理学-细胞信号转导异常与疾病二课件

1、,第二节 细胞信号转导障碍与疾病,细胞内的信息传递系统是个十分复杂的网络,在每个层次上都受到严密的调控（GsGi,AC、GCPDE,激酶磷酸化酶,GTP酶等），同时它们又控制着细胞内所有的生命活动，因此当细胞内信号转导过程出现障碍时，会影响到细胞的功能代谢,从而造成疾病。 信号转导障碍与疾病关系的研究是当前生命科学研究中的一个热点。,一. 信号转导异常的发生环节： 疾病时的细胞信号转导异常可发生在：信息分子、受体水平或受体后信号转导途径中的各个环节（G蛋白、PKC、NF-kB等），可单个、可多个环节信号转导障碍。,(一) 信息分子（配体）异常： 1体内某种信息分子减少：(如胰岛素减少) 产生减少：如胰岛素生成减少。 拮抗因素过多：如体内产生抗胰岛素抗体以及应激反应时体内产生大量能拮抗胰岛素的激素（儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素等）。 因此胰岛素不能充分激活相应的信号转导途径，从而影响细胞的功能，糖原合成下降，导致血糖增高。,2体内某种信息分子增加：(如谷氨酸增加) 产生增加，使受体和信号通路过度激活，导致细胞功能和代谢紊乱。如兔全脑缺血30分钟，可使谷氨酸增加160倍（谷氨

2、酸是中枢N.S重要兴奋性神经递质，它作用是使N甲基D门冬氨酸受体（NMDA受体）对钙离子通透性增加），使受体过度激活，钙离子大量内流，造成细胞内钙超载，钙离子可激活磷酯酶和核酸内切酶，导致细胞凋亡或死亡。 NMDA受体的过度激活是导致神经兴奋性毒性作用的关键因素，在脑的缺血性损伤、癫痫形成以及神经退行性变等多种病理生理过程中发挥重要作用。,信息分子异常不仅可直接导致信号转导障碍，还能继发性导致受体数量变化，如体内某种信息分子浓度长时间的增高，可使其受体代偿性减少（受体下调或称减敏、脱敏）；反之信息分子浓度长时间的降低，可使受体数量代偿性增加（受体上调或称高敏、超敏）。,(二) 受体异常： 因受体的数量、结构或调节功能的变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应， 所引起的疾病称为受体病或受体异常。 受体的异常可表现为靶细胞对配体刺激的反应减弱；靶细胞对配体刺激的反应过度。二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病发生发展。,1遗传性受体病: 由于编码受体的基因突变，使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病。, 家族性肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症。ADH

3、受体位于远曲小管或集合管上皮细胞膜，当ADH与受体结合，激活Gs，使AC活性增高cAMPPKA激活，在PKA催化下使微丝微管磷酸化，促进水道蛋白向远曲小管或集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，远曲小管或集合管上皮细胞膜对水的通透性，管腔内水进入细胞。ADH受体合成降低或受体胞外环结构异常，使ADH对肾远曲小管或集合管上皮细胞刺激作用减弱，ACcAMP PKA，远曲小管或集合管上皮细胞对水的通透性，水的重吸收。患者具有口渴、多尿、多饮的尿崩症症状。ADH受体的基因位于X染色体，系性连锁遗传。, 3肾上腺素受体与肥胖： 3肾上腺素受体(3 -AR) 存在于脂肪细胞上，是参与能量代谢及脂肪分解作用的重要受体。 3 AR基因定位第八号染色体上,由480个氨基酸组成。 3 AR主要作用:氧化分解脂肪,去除体内过多的能量,调节机体产热（当激动剂与3 -AR 结合Gs AC cAMPPKA ,使甘油三脂分解为脂肪酸进一步氧化释放能量及热量）。 发现50以上肥胖患者有编码3 -AR第64位密码子发生错义变异,使TGG(色氨酸)变为CGG(精氨酸), 3肾上腺素受体功能，可使体内脂肪堆积，导致肥胖。也

4、与糖尿病、高血压有关。, PTK型受体(RTK)与疾病： PTK介导生长因子对细胞生长、分化、代谢的调节，因此受体异常将导致细胞生长及代谢异常。发现有10种RTK基因在不同的恶性肿瘤中有扩增、过度表达，导致促进增殖的信号转导过程增强。 生殖细胞中RTK突变与家族性遗传性肿瘤的发生有关。, PTK连接型受体与疾病： IL2R亚基的突变可导致X连锁的人重症联合免疫缺陷症(XSCID)。 生长激素受体(GHR)失活性突变导致靶细胞对生长激素不敏感,可以引起侏儒症。, 家族性高胆固醇血症（ FH ）： 它是由于基因突变引起的低密度脂蛋白( LDL )受体缺陷症（ 受体合成障碍、受体转运障碍、受体与配体结合障碍、受体内吞缺陷、受体再利用障碍）， 为常染色体显性遗传，易发生A粥样硬化。( LDL受体能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞，经溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇的量。) 纯合子FH发病率约1100万，患者血中 LDL水平高于正常6倍，早发A粥样硬化，儿童期即可出现冠状A粥样硬化、心绞痛，常在20岁前死亡。杂合子FH发病率约150

5、0，血浆LDL高于正常23倍，4050岁发生冠心病。,2.自身免疫性受体病： 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体与受体结合，导致细胞对配体反应性降低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反应性增强）。, 重症肌无力： 重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有不同程度的恢复。正常时，当N冲动抵达N末梢时，N末梢释放乙酰胆碱（Ach），Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n-Ach）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+内流，形成动作电位，肌纤维收缩。 患者胸腺上皮细胞、淋巴细胞内含有一种与n-Ach受体结构相似物，作为自身抗原，引起机体产生抗n-Ach受体的抗体，与n-Ach受体结合，妨碍Ach与n-Ach受体结合，Na+不内流，不能形成动作电位，肌纤维收缩减弱，横纹肌疲乏无力。, 自身免疫性甲状腺病： 促甲状腺素（TSH）与甲状腺细胞膜上TSH受体相结合，经Gs激活ACcAMP；也可经 Gq 介导增加DAG、IP3生成，调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌。 影响TSH受体功能

6、抗体分为两种：,阻断性抗体： 阻断性抗体可存在于桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）和特发性粘液性水肿患者血中，其与TSH受体结合从而减少了TSH与TSH受体的结合，减弱或消除了TSH的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。阻断性抗体可与TSH受体的胞外区的295302和385395位氨基酸残基结合。,刺激性抗体： 存在Graves（弥漫性甲状腺肿）患者血中。其与TSH受体结合后能模似TSH的作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，表现为甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。刺激性抗体可与TSH受体的胞外区的3035位氨基酸残基结合。,3. 继发性受体异常： 许多疾病中，可因配体含量、pH、磷脂膜环境、细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如配体含量增多引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的过度刺激。 继发性受体异常又可进一步影响疾病的进展，如给哮喘患者长时间用异丙肾上腺素可使支气管平滑肌上肾上腺素受体减少，使支气管平滑肌对药物反应性降低,药物的疗效下降；甲状腺素可使肾上腺素受体明显增

7、多，可以解释甲亢患者心肌组织对激动剂的敏感性增高，而出现心悸症状。,(三) G蛋白异常： G蛋白是跨膜信号转导过程中的一种重要信号转换蛋白，相当于信号转导通路中的“ 分子开关 ”，G是决定G蛋白的重要亚基，位于20号染色体q12.1-3区带，13个外显子和12个内含子组成。,1. 霍乱： 是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。霍乱弧菌分泌活性很强的外毒素霍乱毒素(CT)，CT与受体结合后，选择性催化Gs亚基201位精氨酸核糖化，使Gs可与GTP结合，但GTP酶活性丧失，GsGTP始终结合在AC上，使AC持续活化，胞浆中cAMP含量可增加至正常100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量Cl-、水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水，后发生水、电解质、酸碱平衡紊乱，因循环衰竭而死亡。,2. 肢端肥大症（acromegaly） 和巨人症（gigantism）： 生长激素（growth hormone, GH）由垂体细胞分泌。当垂体细胞中编码Gs的基因点突变(Gs的精氨酸为半胱氨酸或组氨酸取代，或谷氨酰胺为精氨酸或亮氨酸取代) , 这些突变可抑制GTP酶活性 , 使Gs处于持续激活状态

8、, AC活性增高 ，cAMP含量增加,可促进垂体细胞增殖和分泌功能,导致GH的过度分泌,刺激骨骼生长,在成人引起肢端肥大症,儿童引起巨人症。,(四)胞内信号转导分子、转录因子的异常： 1.Ras蛋白异常： ras基因中的12(甘氨酸)、13(甘氨酸)、61(谷氨酸)位密码子突变，使Ras蛋白中的GTP酶的活性降低或不受GAP(rasGTP酶活化蛋白)负调节，Ras蛋白与GTP结合呈持续激活状态，RasGTPRafMEKERK（Ras-MAPK通路激活）引发细胞增殖。这通路异常激活与多种肿瘤的发生有关，胰腺癌90有Ras蛋白的突变。,2.PKC异常表达： 在化学促癌剂形成肿瘤中的作用： PKC的锌指结构是佛波酯（化学促癌剂）与PKC结合的必需结构，即PKC是化学促癌剂在细胞内的主要受体。 PKC能通过多种机制促进基因表达，导致细胞增殖。通过对Raf、ras-GAP、IkB磷酸化，参与多种生长因子的信号转导；触发细胞中c-jun、c-fos等立早基因的蛋白合成；激活Na+/H+交换体，使细胞内碱化（pH升高），有利于细胞生长。,在多种心脏疾病发病中的作用： PKC与急性心肌缺血： 心肌短时

9、间缺血可诱导PKC由胞浆向胞膜的转移，活化Na+/H+交换体，使Na+ /Ca2+交换，引起细胞内钙超载，加重缺血心肌的损伤及室颤发生。还可使心肌细胞离子通道改变，如钾通道开放、氯离子通道激活，引起心律紊乱。, PKC与心肌肥大及心力衰竭： PKC可通过多种机制促进基因表达及细胞增殖，肥大心肌的细胞浆PKC活力增加15，细胞膜PKC活力增加40。DAG、DNA、RNA合成分别增加55、37、18。 PKC可造成心肌细胞基因表达模式的改变，使成熟心肌中存在的型肌球蛋白重链转为胚胎期的型，这样肌球蛋白ATP酶活力下降，心肌能量利用障碍,收缩性减弱，引起心力衰竭 。,(五) 多个环节细胞信号转导障碍与疾病： 在许多疾病过程中，细胞信号转导异常不仅可发生在某一信息分子或单一信号转导途径，也可先后或同时涉及多个信息分子并影响多个信号转导过程，导致复杂的网络调节失衡，促进疾病的发生与发展。,1. 肿瘤 细胞癌变最基本的特征是生长失控、凋亡障碍、分化异常及侵袭转移。肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的，表现在肿瘤细胞可以自分泌生长因子，并可有多种受体（生长因子、细胞因子、激素受体等）以及受体后信号转导成分异常。 大多数癌基因表达产物是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程导致肿瘤细胞增殖、凋亡 、分化、侵袭转移异常。, 某些癌基因能编码表达生长因子样物质： sis癌基因编码产物P28与PDGF链同源；int-2癌基因编码产物与FGF同源等。当癌基因激活时它编码产物增加，它们与细胞膜上生长因子受体结合，不断刺激细胞生长繁殖。 某些癌基因能编码生长因子受体： 如erb-B癌基因编码产物P60与EGF受体同源；kit癌基因编码产物与PDGF受体同源等。当癌基因激活时生长因子受体表达增加，生长因子与其结合后导致细胞生长的信号转录处于持续激活状态；有些受体(EGF)不需与生长因子结合，持续发出细胞生长的信号。, 某些癌基因能编码具有酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶活性的蛋白： 如src、abl、yes等可编码PTK；raf、mil、mos等可编码丝氨酸、苏

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