药物效应动力学_5 (2)课件

1、第三章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,Drug-Body Interactions,第 一 节 药物的基本作用 Basic Effects of Drugs,一、药物作用和药理效应(Drug action & Pharmacological effect) 1. 药物作用: 药物对机体细胞的初始作用（动因）2. 药理效应：引起的机体反应（结果）.机体器官原有功能水平的改变. 兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低 特异性（specificity）化学反应的专一性, 选择性（selectivity）,二、治疗效果（疗效，therapeutic effect） 有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常的结果。 1. 对因治疗（etiological treatment）:消除原发致病因子. 2. 对症治疗（symptomatic treatment）:改善症状.,三、不良反应（ adverse reactions） 1.副反应（副作用，side reaction） 治疗剂量出现的与治疗目的无关,给病人带来不适或痛苦的

2、反应.选择性低,固有,可预料.,2. 毒性反应（ Toxic reaction, Toxicity） 指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。 急性毒性(Acute toxicity)，LD50 慢性毒性(Chronic toxicity) “三致”：致癌（carcinogenesis） 致畸胎 （teraogenesis） 致突变 （mutagenesis） If something is not a poison, it is not a drug.,3.后遗效应（After effect） 停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月. 4. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重，也称反跳 (Rebound reaction) 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,5. 变态反应（ Allergy，allergic reaction） 过敏反应（hypersensitive reaction） 仅见于过敏体质病人的一种免疫反应，反应性质

3、与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。 皮试 6. 特异质反应（idiosyncrasy ） 少数特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。先天性遗传异常所致。 遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者磺胺溶血,第 二 节 药物的量效关系 Dose-effect Relationship,量效关系（dose-effect relationship）：药物的效应与剂量在一定范围内成正比。 量效曲线（dose-effect curve）：以效应为纵坐标，药物剂量或药物浓 度为横坐标所作之图。如药量用对数表示, 则呈”S”形.,效应的性质：,量反应：效应强弱呈连续增减的变化，可用具体数字或最大反应%表示。如血压，脉搏，呼吸，平滑肌收缩等。 质反应：反应性质的变化。如阴性或 阳性，全或无，生 或死,睡或醒.,最小有效量（minimal effective /threshold dose) 最低有效浓度（minimal effective /threshold concentration ） 刚能引起效应的最小药量或最小药物

4、浓度。 2. 最大效应(maximal effect, Emax /效能 efficacy) 随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即Emax 3. 半最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect, EC50)： 引起50最大效应的浓度,4. 效价强度(potency) 引起等效反应（50最大效应）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。 Efficacy与potency的不平行 slope,5. 半数有效量(median effective dose, ED50) 引起50的实验动物出现阳性反应的药物剂量 6. 半数致死量(median lethal dose, LD50) 引起50的实验动物死亡的药物剂量。 7. 治疗指数(therapeutic index, TI) 指药物的LD50与ED50之比，用以表示药物的安全性。 药物的TI越大相对较安全 LD1 / ED99 LD5 / ED95 8.半数中毒量（TD5）：5%机体产生毒性反应剂量 安全范围 (Safet

5、y range): ED95和TD5之间的范围。,第 三 节 药物与受体 Interaction of Drug and Receptor,药物的作用机制（Mechanisms of Drug Action） 改变理化条件 影响细胞物质代谢 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 改变酶的活性 影响细胞膜离子通透 影响核酸代谢 影响免疫功能 非特异性作用 作用于受体,一、受体研究的由来 Langley: atropine和毛果芸香碱对猫唾液腺分泌的拮抗作用;箭毒与烟碱对骨骼肌的抑制与兴奋-接受性物质（receptive substances). Ehrlich: 抗寄生虫药毒性反应的特异性，in 1908，首次提出receptor（受体） 占领学说（occupation theory）： Clark 1926，Gaddum1937，Arens1954（affinity，intrinsic activity） 速率学说（rate theory） 二态模型（two model theory）,二、受体的概念和特征,receptor：一类能识别配体并与之结合，介导细胞信号转导的功能蛋白，可触发

6、后续的生理反应或药理作用。 配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质第一信使.内源性配体：递质，激素，自体活性物质。 结合位点（受点，binding site）,DRUG-RECEPTOR BONDS ionic bonds hydrogen bonds van der Waals forces covalent bonds,受体的特征：,1. 高敏感性（Sensitivity）：1pmol-1nmol/L低浓度配体即可引起效应 受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织) 2. 高特异性（Specificity） 化学结构相似一类R相似效应、光学异构体 3. 饱和性 （Saturability）: 与受体数量有限有关，竞争结合 4. 可逆性 （Reversible）：结合后可解离；可置换 5. 多样性（multiple variation）：receptor亚型,三、 受体与药物的相互作用,（二）受体药物反应动力学,（一） occupation theory （ spare receptors ）：药物受体结合-效应；效应强度与被占领受体数成正比；受体全占领出现最大效应。,K

7、D 解离常数 是引起最大效应的一半时所需的药物剂量，表示药物与受体的亲和力， KD 越大，药物和受体的亲和力越小。 单位是摩尔 KD的负对数称为亲和力指数（pD2），与亲和力成正比。 drug receptor亲和力(Affinity) 、内在活性（）effect 0 1,四、作用于受体的药物分类,（一）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。 1.完全激动剂（full agonist） = 100 morphine 2. 部分激动药 （Partial agonist） 0 100% pentazocine （二）拮抗药 （Antagonist） ：有较强的亲和力而无内在活性（ = 0），能结合受体，但其本身不产生作用。 Atropine,1. 竞争性拮抗药（Competitive antagonist）,definition：与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。 拮抗参数（ antagonist parameter ，pA2）：激动剂与拮抗剂合用时，2倍浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激

8、动剂所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度。 pA2越大，拮抗作用越强 判断激动药的性质,2. 非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist),definition：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，使量效曲线右移，最大反应降低。,机制： 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体； 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响,二态模型（two model theory）,五、受体类型 (receptor classes),（一）G 蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors ）,1，受体与GTP结合调节蛋白（G-蛋白）耦联，将配体信号通过G-蛋白传送到效应器蛋白（酶），产生效应。种类最多。 2， 受体为单一肽链7次跨膜。 3， G-蛋白有20余种：兴奋型（Gs），激活AC；抑制型（Gi），抑制AC；磷脂酶C型（Gq），激活PLC等等,1, D1, H2受体(Gs), ,D2, M2受

9、体(Gi)。 4，效应器蛋白（酶）：AC, PLC等。 主要通过产生第二信使，开放离子通道起作用。,（二）配体门控离子通道型受体 （ligandgated ion channel receptors）,单一肽链4次穿膜形成1 subunit 4-5个亚单位组成ion channel,N型乙酰胆碱受体 氨基丁酸（GABA）受体,（三）具酪氨酸激酶活性受体 （receptors with tyrosine kinase activity）,细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,胰岛素和一些生长因子受体,胰岛素样生长因子 上皮生长因子 血小板生长因子 淋巴因子,（四）细胞内受体（intracellular receptors） 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体,（五）其他类型受体（others）,鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）：膜结合酶、胞浆 心钠肽（atrial natriuretic peptides）（）GC，GTPcGMPeffects,六、细胞内信号转导（Signal transduction in intracellular）,第一信使,第二信使（second messenger） 是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，可将信息增强、分化、整合并传递给效应器，产生特有的生理功能或药理效应。,1,环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）,1, D1, H2受体激活-Gs 蛋白构型改变 -AC活化-cAMP升高-PKA激活-功能蛋白磷酸化-效应. ,D2, M2受体

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