病理生理学-细胞增殖分化异常与异常课件

1、细胞增殖分化异常与疾病,Disorders of Cell Proliferation and Differentitation,第一节 细胞增殖的调控异常与疾病,一、基本概念 1.细胞增殖（cell proliferation)：是指细胞分裂和再生的过程，以使信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。 2.细胞分化(cell differentitation)：指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程，其本质是细胞发生基因差别表达。,二、细胞增殖的调控异常与疾病,（一）细胞周期的概念、分期和特点 细胞周期(cell cycle): 指增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂结束，所经历的时间-顺序性变化过程。分为四期，即G1期、S期、G2期和M期。其中，S期细胞进行DNA倍增和染色体复制。根据细胞增殖能力的不同，将机体细胞分为增殖周期细胞和非增殖周期细胞。非增殖周期细胞，又包括Go期细胞和终末分化细胞。,细胞周期的特点:,(1)单向性; (2)阶段性; (3)检查点(checkpoints) ; (4)微环境影响细胞周期进程。,（二）细胞周期的调控,1.自身调控,主

2、要受： 周期素(cyclin) , 周期素依赖性激酶(CDK) , 周期素依赖性激酶抑制因子(CDI）综合调控。,Cyclin/CDK复合物,Cyclin和CDK形成复合物，激活CDK, 推动细胞周期的行进，当CDI介入，形成cyclin/CDK/CDI复合体，或cyclin减少时CDK活性受到抑制，而终止周期行进。 CDK亦受Rb和P53, myc等基因的调控。,（1）周期素(cyclin) : 哺乳动物细胞中，至少有8 种 cyclin, 分三大类即G1期、S期、G2期和M期cyclin。 Cyclin/CDK复合物中，cyclin为调节亚基, CDK为催化亚基。特定期的Cyclin能激活相应CDK，作用于特定底物，驱动该期细胞前行。,（2）CDK:,一组丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，称CDK家族，已发现9种成员CDK19，其中CDK1即cdc2。CDK与浓度达到阈值的cyclin结合，形成cyclin/CDK复合物。CDK分子中的活化部位和抑制部位，需分别处于磷酸化和去磷酸化状态时，CDK才显示活性。CDK活化激酶（CAK），可使活化部位的氨基酸残基磷酸化，调控CDK

3、活性。,2.胞外信号对细胞周期的调控：,胞外环境，包括细胞因子、激素、基质、营养条件等均影响细胞周期进程。胞外信号，包括增殖信号和抑制信号。 增殖信号，如多数肽类生长因子（GFs）等, 可促Go期细胞进入细胞周期; 抑制信号, 如TGF-能抑制正常和肿瘤细胞生长，并将细胞阻滞于G1期。,三.细胞周期的调控异常与疾病,细胞周期的调控异常可导致细胞的增殖过度或不足，主要表现在两方面：细胞周期的驱动力改变（cyclin, CDK或CDI表达过高或过低）和检查机制障碍。 这些方面异常可导致相关疾病的发生，增殖过度的疾病如肿瘤、前列腺肥大等；增殖缺陷的疾病，如再生障碍性贫血、基因缺陷无汗腺症等。,1.细胞周期调控异常与肿瘤,肿瘤细胞的生物学特征之一是恶性增殖，主要是细胞内CDK活性增高所致，而CDK活性依赖于其正调节亚基cyclin的顺序性表达及其负调节亚基CDI的浓度，同时也与检查点及检查机制障碍有关。,（1） 细胞周期蛋白的异常：,肿瘤的发生与cyclin（主要是cyclinD,E )过量表达有关。 原癌基因产物CyclinD 1（Bcl-1）过量表达，是因为：基因扩增，为其过量表达的主要机

4、制；染色体倒位；染色体易位。 过量表达的CyclinD 1需与其他癌基因协同作用，才能使细胞发生转化。,（2）CDK的增多：,主要见于 CDK4和CDK6的过度表达。 高浓度的CDK4可对抗P15的作用，并抑制细胞分化的进行。,（3） CDI表达不足和突变：,Ink4失活 Kip含量减少,（3）CDI: 为CDK的抑制物，主要包括Ink4 (lnhibiter of CDK4) 和 Kip(kinase inhibition protein, Kip)等。 应激/损伤时, Kip 4和/ 或 Ink4发挥作用，使损伤细胞阻滞于G1期。,（4） 泛素依赖的蛋白水解系统：,泛素（ubquitin）为小分子蛋白，由76个氨基酸组成。它有两种不同的蛋白水解途径：CDC34途径和后期促进复合体(APC)途径。,（5） 抑癌基因产物P53和pRb蛋白：,均作用于G1期, 阻止G1-S期过渡。 P53蛋白，可与其专一DNA结合部位结合，通过活化CDK,抑制P21及gadd45基因转录，使DNA受损的细胞生长停滞在G1关卡点。 低磷酸化pRb， 在细胞G1期与转录活化因子(E2F)结合，抑制E2F介导

5、的反式激活作用；高磷酸化pRb失去与E2F结合能力，因此不能抑制E2F。,（6）细胞周期检查点 三种： DNA损伤检查点 在G1-S交界处检查； DNA复制检查点 在S -G2交界处检查； 纺锤体组装检查点。每一检查点工作方式： 三部分组成，即探测器、传感器和效应器。 CDK是细胞周期检查点的效应器，CDK即起着细胞周期过渡的重要调节因子作用。,第二节 细胞分化的调控异常与疾病,同一来源的细胞，通过细胞分裂、增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。细胞分化的本质，是细胞发生基因差别表达。 细胞分化过程中，子细胞为适应特定的功能，合成特殊蛋白质，以形成特定形态结构的不同类型细胞。 细胞形态结构、生化特征和生理功能，是判定细胞分化指标。,一.干细胞,是一类增殖较慢，但能自我维持增殖的细胞，具有定向分化潜能，存在于各种组织的特定部位。干细胞分裂产生的子细胞，或定向终末分化，或仍作为干细胞。体内凡需要不断产生新的分化细胞， 而分化细胞本身又不能分裂的组织均需要干细胞来维持细胞群体。 人体干细胞分为：全能干细胞、多能干细胞、定向干细胞三类。 1.全能干细胞 2.多能干细胞 3. 定向干细

6、胞,二.去分化现象（dedifferentiation) 具有增殖能力的组织中已分化的细胞，在一定条件下（如一定的体外培养条件、生长因子的刺激和癌基因的导入 ）可以逆转到胚胎状态，形成去分化细胞的现象。,三.细胞决定（cell determination）与胞浆决定物（cytoplasmic deteminant),1细胞决定,细胞内某些基因永久地关闭，而另一些基因顺序地表达，具备向某一特定方向分化的能力。细胞决定，即意味着细胞内部已发生了稳定的变化，基因活动模式已开始发生改变，是一种渐变的过程。,2胞浆决定物,干细胞分裂时，细胞核内物质平均分配到两子细胞内，但分配的干细胞胞浆组分并不完全相同。 干细胞分裂，使不同胞浆组分分割进入子细胞，造成子细胞胞浆的异质性。这些干细胞所特有的细胞胞浆组分，则称为胞浆决定物。,细胞分化后决定物，递次重组，使子细胞产生差别。所以，某些特殊发育途径的决定，常先由胞浆控制。 实验证明，分化后的细胞遗传物质没有丢失，胞核的全能性也没有丧失，基因的差别表达是由胞浆提供的因子决定的。,四.管家基因（house keeping genes）,它编码维持细胞基本活动

7、和维持细胞生存所必需的结构功能蛋白，在各类细胞都处于活动状态，其表达不受时空的限制。如，核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶编码基因。,五.组织特异性基因（tissue-specific genes）,编码细胞特异性蛋白(如,特异性表达红细胞血红蛋白、皮肤角蛋白)，这类基因虽对细胞生存无直接影响，但对细胞分化和细胞表型确定起重要作用。,六.差别基因表达（differential gene express）：,各种分化细胞表型的多样性，是由于每种细胞仅表达其遗传信息一部分，基因的选择性特异表达 (如RBC表达Hb)，导致细胞分化。这种不同种类细胞的基因的选择活动的现象，称为差别基因表达。,七.恶性肿瘤分化异常的机制,肿瘤细胞是异常分化的细胞，其分化状态与正常起源组织的巨大差异表现在：低分化、去分化或反分化和趋异性分化。 恶性肿瘤细胞分化异常的机制如下：,1细胞的增殖-分化脱偶联,正常细胞分化与增殖偶联。正常干细胞增殖初期，在相关活性物质作用下，增殖逐渐减慢而出现明显分化特性。 但，恶变细胞则表现细胞增殖-分化偶联的失衡： 体外培养癌细胞，失去密度依赖性增殖的抑制，即失去正常细胞的接触抑制特性

8、，以致形成多层堆积，并能无限传代的细胞系； 体内增殖细胞失控，形成瘤块，并具侵袭性，可形成转移瘤等。,2.基因表达时空失调,细胞分化是基因在特定的细胞时-空上的选择性表达。某一种基因表达，其过程中涉及基因激活、转录和翻译。任何环节出错（如，核昔酸的改变），即可引起突变，成为细胞分化异常的遗传学基础。 肿瘤细胞源于正常细胞，而具源细胞的某些分化特点，然而多为分化的缺少或完全缺如。,肿瘤发生时，分化基因表达呈两种形式：,特异性基因表达受抑：如肝细胞性肝癌的癌细胞无白蛋白合成，胰岛细胞瘤可无胰岛素的合成。说明恶性肿瘤细胞的功能异常，与特异性基因表达受抑有关； 胚胎性基因表达重现：如，有肝细胞性肝癌患者有胚胎性基因产物-FP和胎儿型醛缩酶A表达。,3.癌基因和抑癌基因的协调失衡,癌基因和抑癌基因均为细胞正常的基因，是调节细胞增殖和分化的互相拮抗的力量之一，借此对立统一机制，以保证机体细胞的数量和质量相对稳定。,恶性肿瘤的发生,这种协调调节失控，可能因癌基因数目增多、活性超常或者抑癌基因缺失、失活及突变等所致。,与增殖和分化调控有关的原癌基因和癌基因，有生长因子类、生长因子和激素受体类、细胞内信号转导/换子及核转录因子类等。,如：src,ras,sis,myc和myb等癌基因，受到物化、生物等因素刺激时，可通过基因突变、基因丢失、外源基因插入、基因扩增、基因重排、DNA甲基化程度降低与染色体异位等方式而被激活，导致癌基因产物在量或质发生改变。,这些癌基因表达，,不受原调节系统（cis或trans）对其在时相（细胞周期、发育阶段）、空间（细胞类型）上的控制时，癌基因表达产物会干扰细胞分化和增殖的若干环节，最终引起细胞过度增殖和恶变。,抑癌基因Rb和p53,是重要的肿瘤抑制因子，其缺失或突变，能导致细胞的增殖/分化失控和癌变。,

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