药物代谢动力学（1）课件

1、1,第二章 药物代谢动力学 药动学 （Pharmacokinetics）,2,3,第一节 药物分子的跨膜运动,生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。 药物的体内吸收、分布、代谢及排泄时都要通过各种细胞膜(生物膜，有的是 具有单层结构的膜（小肠）， 具有多层结构的膜（皮肤）。,4,一、 药物跨膜转运的类型：,5,（一）滤过（ 被动转运）又称水溶扩散 （二）简单扩散 (simplee diffusion) 又称脂溶扩散(1ipiddiffusion) （三）载体转运: 有主动转运和易化扩散两种方式。 （四）膜动转运,6,7,二、影响药物通透细胞膜的因素 （一）药物的解离度和体液酸碱度,分子（非解离型） 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜的分子多，通过膜的药物越多 离子（解离型） 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过膜的脂质层，通过膜的药物少，难以扩散。 因而被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障(ion trapping)。,8,弱 酸 性 药：,HA,H+ + A,Ka,Ka =,H+,A,HA,logKa = log,H+,+ log,A,HA

2、,-logKa =- log,H+,- log,A,HA,pKa= -logKa pH = -logH+,pKa = pH - log,A,HA,pH - pKa = log,HA,A,pH-pKa,10,=,A,HA,解离型 未解离型,9,弱 碱 性 药：,BH+,H+ + B,Ka,Ka =,H+,B,BH+,logKa = log,H+,+ log,B,BH+,-logKa =- log,H+,- log,B,BH+,pKa = pH - log,B,BH+,pKa - pH = log,B,BH+,pKa -pH,10,=,BH+,B,解离型 未解离型,NH4+,H+ + NH3,10,解离度对药物吸收的影响： （1）弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。 如阿司匹林 （2）弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠（肠液pH7.4)吸收。如：利舍平为弱碱，pKa为6.6， （3） 强酸、强碱，以及极性强的季铵盐，可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。,pH = pKa 50% 解离,11,（二）Fick定律 细胞膜面积、血流速度、 pH、药浓度差、药物脂溶度等,

3、12,第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption)药物从用药部位进入血液循环的过程 （一）胃肠道给药 首关消除(first pass elimination),胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2选择性 小肠 100 大肠 0.04-0.07,13,（二）吸入（ 呼吸道给药） 肺泡表面积大(达200m2)），鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂 （三）局部用药 经皮(transdermal)给药可把药物制成贴皮剂，如硝酸甘油贴皮剂 （四）舌下给药 （五）注射给药,14,二、分布(distribution)及影响因素 药物吸收后，通过各种生理屏障,经血液转运到组织器官的过程称分布。 （一）血浆蛋白结合率 D + P DP 竞争置换 结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2%,影响：药动学 药效学,15,16,（二） 局部器官血流量 硫喷妥钠 再分布 （三） 组织的亲和力 （四）体液pH和药物的解离度,17,解 脂 透 吸 扩 细 细 尿排 离 溶 过 收 散 胞 胞 出量 度 性 膜 力 内 外 弱酸药 酸

4、 碱 弱碱药 碱 酸 ,体液pH对药物解离度影响作用,18,（五）. 体内屏障 1、血脑屏障（BBB） 血-脑、 血-脑脊液 脑脊液-脑 三种屏障的总称,19,药理学意义 大分子、脂溶度低、DP、解离型药物不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高。例如磺胺嘧啶治疗脑膜炎 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效 2、胎盘屏障(placenta barrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障， 3、血眼屏障;吸收入血的药物在房水、晶体、玻璃体的浓度明显低于血浓度，,20,三、药物代谢 （drug metabolism） （一）药物代谢意义： 转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化与排泄统称为消除(elimination)。 由活性药物转化为无活性的代谢物，称代谢灭活 由无活性或活性较低的药物变为有活性或活性强的药物，称代谢活化 毒性增加（致畸、突变、癌）,21,22,（二）药物代谢部位 主要部位：肝脏 微粒体 主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system） 临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂,药物相互作用,23,（三）药物代

5、谢步骤：药物代谢多数药物发生在吸收之后、排泄之前 1、I相反应（Phase I）包括 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH ) 极性增加 2、II相反应（Phase II）： 主要与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，极性进一步增加。,24,细胞色素P-450 单氧化酶系,25,（四）药物代谢酶的诱导与抑制 肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变（）。 (1)酶的诱导与酶诱导剂： 如苯妥英、保泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(rifampicin)、乙醇等反复应用而被诱导，导致酶活性增高。 自身诱导的临床意义？,26,27,（2）酶抑制剂 有些药物可抑制 CYP450酶活性，使肝药酶或降解减慢，使酶活性降低的药物称肝药酶抑制剂 酶抑制剂：氯霉素 与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，疗效增强或出现毒性反应。,28,29,30,四、排泄(excretion) （一）肾脏排泄 1.肾小球过滤 滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度及血浆蛋白结合率 2肾小管分泌 经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制，丙磺舒

6、和青霉素 3、肾小管重吸收 尿液pH 碱化尿液使酸性药物重吸收 酸化尿液使碱性药物重吸收,31,图2-3 尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性 （苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响,32,（二）消化道 胆汁排泄 肝肠循环(hepatoenteral circulation)。 在胆道引流病人，药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄等 （三）其他途径排泄 乳汁 挥发性药物的主要排泄途径是肺 药物也可自唾液（甲硝唑）、汗液、粪,33,血 浆,游离型 药物,结合型 药物,代谢产物,储 存,作 用 部 位,分 布,分 布,肾,肝,吸 收,重吸收,胆,肠,排出,排出,转运,主被,34,第三节 房室模型 compartment model 药物转运迅速应用房室模型能分析药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态过程 在多数情况下药物可进出房室故称开放性房室模型系统（一室、二室）。 若转运到周边室的速率过程仍有较明显的快慢之分，就成为三室模型。,35,36,一室模型,将机体视为一个均匀的系统，药物进入机体即迅速分布，瞬间达到平衡。 只有一个中央室 因为分布迅速，只考虑消除 消除呈线性,37,38,属于开放性二室模型的药物，静脉注射药物的时量（对数标尺）关系并非直线， 早期一段快速下降，后来才逐渐稳定缓慢下降。即药时曲线成双指数衰减。 前一段直线主要反映分布过程，称为分布相（相）； 后一段直线主要反映消除过程。分布渐达平衡,此时血浆浓度缓慢下降，称消除相（相）。,二室模型,39,40,二室模型动力学过程的数学公式： 式中的A、B、均用二乘法（回归方程）计算得到。,

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