药物代谢动力学_3 (2)课件

1、1,药动学研究内容：,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,第三章 药物代谢动力学（药动学）,（pharmacokinetics）,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过的细胞膜的方式,载体转运 易化扩散、主动转运,简单扩散 脂溶性扩散,滤过 水溶性扩散,被动转运,主动转运,细胞膜,细胞外,细胞内,（一）滤过 水性信道 （二）简单扩散（脂溶扩散） 影响因素：理化特性、极性、解离度、脂溶性、pH、分子量 离子型药离子障 （iontrapping),一、药物通过的细胞膜的方式,Handerson-Hasselbalch公式,说明：1.当pH-pKa0时，在体液中解离型和非解离型药物 各占一半（50）。 即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中，它的总量的一半呈非解离型。,2.当体液的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。,意义： 1.了解药物在胃肠道吸收的难易。 2.可推测药物在体内的分布情况。 3.改变体液的pH，以改变药物的解离度，以达到加速药物转运之目的。,Handerson-Hasselbalch公式,弱碱性药物,膜,胃液pH=1.4,pKa3.4的

2、弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况,血液 pH=7.4,HA 1,H+A- 0.01,总药量：1.01,HA 1,H+A- 10000,10001,1.转运情况 弱酸性药物易由酸侧移向碱侧， 弱碱性药物易由碱侧移向酸侧。 2.扩散平衡后,转运规律（膜两侧的pH不同）,弱酸性药物在碱侧的浓度大于酸侧， 弱碱性药物在酸侧的浓度大于碱侧。,临床意义： 1.弱酸性药物易自胃吸收， 弱碱性药物易自肠吸收。 2.弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液 弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液 3.碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。,4.生物碱易自胃（pH0.91.5） 乳汁（pH6.66.9） 排泌,5.pKa 37.5的弱酸性药物 pKa 710的弱碱性药物 受pH影响较大。,第二节 药物的体内过程,一、吸收（absorption） （一）口服（per os， po）,首关消除（first pass elimination）。 有些药物首次通过肠粘膜、肝脏时就发生转化，使进入体循环的药量减少.,舌下（sublingual）及直肠（per rectum）给药,（二）吸入 （三）局部用药 （四

3、）注射给药 肌内注射（intramuscular injection，im ） 皮下注射（subcutaneous injection，sc ） 静脉注射（intravenous injection，iv ） 静脉滴注（intravenous infusion, ivgtt ） 动脉注射（intraarterial，ia）；鞘内注射,无吸收 过程,第二节 药物的体内过程,游离型 结合型（与血浆蛋白结合） （一）血浆蛋白结合率,二、分布 (distribution),（二）器官血流量;,（三）组织细胞结合,（四）体液的pH和药物的解离度,再分布（redistribution),药物与血浆蛋白结合的特点,可逆性：结合后药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中 结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换 能与内源性代谢物竞争结合而发生置换 具饱和性,1.血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）,（五）体内屏障,2.胎盘屏障（placenta barrier）,3.血眼屏障（blood-eye barrier),19,血脑屏障 (Blood-br

4、ain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,三、生物转化（代谢） 主要代谢部位：肝脏 主要代谢步骤： I相：氧化、还原或水解 II相：结合,I相反应结果： 1.多数药物被灭活； 2.少数药物活性增强； 3.少数药物毒性增加。,II相反应结果： 水溶性增强，易于排出。,1.专一性酶 ：AchE；MAO等 2.非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素 P-450，又称肝药酶(CYP450) 3.药物代谢酶的诱导与抑制 肝药酶诱导剂:苯巴比妥、苯妥英钠； 肝药酶抑制剂:西咪替丁、异烟肼。,代谢药物的酶：,四、排 泄,肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收,1.主要排泄器官:肾脏,2.消化道排泄 胆汁排泄： 肝肠循环（hepatoenteral circulation）,肾小管分泌过程中竞争抑制的药物,药 物,竞争抑制的药物,丙磺舒,青霉素,萘普生,水杨酸类,丙磺舒,保泰松,吲哚美辛,双香豆素,氯磺丙脲,保泰松,乙酰苯磺酰环己脲,羟基保泰松,青霉素,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循

5、环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,3.肺脏： 某些挥发性药物 4.其他排泄途径： 乳汁、胃液、唾液及汗液。,四、排 泄,第三节 房室模型,一室模型,中央室,消除,周边室,中央室,药物,药物,消除,二室模型,第四节 药物消除动力学,药物自血浆的消除（elimination）是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。 式中n1时为一级动力学（first-order kinetics） n0时为零级动力学（zero-order kinetics）,一、一级消除动力学 (first-order elimination),单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，也称为定比消除。,当Ct1/2C0时，t为药物半衰期（half life，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的一种参数。,半衰期(half life,t1/2)临床意义： 1.同类药物分为长效、中效、短效的依据； 2.连续用药间隔时间的依据； 3.肝、肾功能不良，半衰期会延长； 4.估计药物的体存量： 一次用药大约经5个t1/2基本消除（

6、96.9) 连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css),33,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,34,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,一级动力学消除特点：,1.药物的消除以恒定的比例进行。 2.消除速度与C0有关。 3.半衰期恒定，与C0无关。 4.曲线：普通坐标为凹型曲线； 纵坐标为对数时呈直线。,二、零级消除动力学 (zero-order elimination),不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药量不变。也称为定量消除。,零级消除动力学特点： 1.多数情况下，是体内药量过大，超过机体最大消除能力所致。 2.药物的消除是以恒定的剂量消除。 3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。 4.消除速度与C0无关。 5.半衰期不恒定，随C0变化。 6.曲线：普通坐标为直线； 纵坐标为对数时呈凸型曲线。,第五节 体内药量时间关系,时量关系 （time-concentration relationship）， 时量曲线 （time-concentrati

7、oncurve）。,一、一次给药的药时曲线下面积,39,一、一次给药,Tmax,Cmax,AUC,AUC0t,AUC0,AUC0,=,A,B,AUC0,AUC0n,Cn/,单位：g.L.h-1,曲线面积,二、多次给药的稳态血浆浓度,第六节 药动学重要参数,一、消除半衰期（half life,t1/2) 血浆药物浓度下降一半所需要的时间,二、血浆清除率（plasma clearance，CL）即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用Lh-1（也可 用 ml.min-1，）或按体重计算 L .kg.h-1。,CL=,A,AUC0,三、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd） 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积,表观分布容积意义,1、可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量 2、可估计药物的分布范围,Vd大周边室 Vd小中央室,四、生物利用度（bioavailability）,经任何给药途径给予一定剂量 的药物 后达到全身血循环内药物的百分率 D为给药剂量，A为进入体循环的药量。,相

8、对生物利用度：,绝对生物利用度,F=,AUC,血管外给药,AUC,静脉给药,X100%,F=,AUC,AUC,受试试剂,标准制剂,X100%,C,MTC,MEC,t,A,B,C,某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等,49,三个药厂生产的地高辛,第七节药物剂量的设计和优化,一、维持量（maintenance dose),多次给药的稳态血浆浓度,给药速度,CL X CSS,F,给药速度,CL X 靶浓度,F,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,二、负荷量（loading dose),稳态血浓度(Css)=,F D,CL ,第七节药物剂量的设计和优化,多次给药的稳态血浆浓度,首剂加倍的量,1.分次给药，45个半衰期达Css。 2.静脉滴注，曲线无波动，45个半衰期达Css。 3.负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰期达Css。,D1= = =2Dm,Dm,1-e-0.693,D,0.5,Ass=Dm+Asse-ket, D1=Ass=,Dm,1-e-ket,5.给药不变,每次D愈大,血药浓度波动愈大,CSS愈高,否则反之,但达CSS时间不变.,4.将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维持Css。,Ass=CssVd = = =1.44t1/2RA,RA,ke,RA,0.693/t1/2,负荷剂量,不变，2D,D不变，1/2,6. D不变,给药愈短,血药浓度的波动愈小, CSS愈高, 但达CSS时间不变, 否则反之.,7.单位时间内用药总量不变,给药间隔时间愈短,血药浓度的波动愈小,否则反之,但CSS不变,达CSS时间不变.,

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