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药理学第十章1-高血压的药物治疗课件

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    • 1、高血压的药物治疗,温州医学院药理教研室周红宇,椐JNC第7次报告(2003)及中国高血压防治指南(2005)认为:,正常血压:收缩压 120mmHg,舒张压 80mmHg。 正常血压高限:收缩压120-139mmHg 舒张压 80-89mmHg (高血压前期) 高血压:收缩压140mmHg 或舒张压90mmHg 第一级: 收缩压140-159mmHg 或舒张压90-99mmHg 第二级: 收缩压160-179mmHg 或舒张压100-109mmHg 第三级:收缩压180mmHg 或舒张压110mmHg 单纯收缩期高血压:收缩压140mmHg 或舒张压90mmHg,单纯收缩期高血压 年龄增加收缩压升高,舒张压降低,脉压差增大。 主动脉壁硬化缓冲能力下降:钙化、弹力纤维变性断裂、胶原增加、内皮功能紊乱、血管平滑肌细胞表型改变和增殖、血管紧张素II激活。 左室肥厚;增加心肌氧耗量;加速血管内皮功能紊乱及动脉壁的损害,易造成脑卒中的发生。 预测心血管事件的危险因素: 50岁,舒张压 60岁,收缩压、舒张压 60岁,收缩压和脉压 (脉压增大) 老年人高血压:三个特点:以收缩压升高为主;血压波动大

      2、,易出现体位性低血压;对降压药物敏感。,原发性高血压与继发性高血压 缓进型高血压与急进型高血压 缓进型高血压(良性高血压):占大多数,缓慢起病。 急进型高血压(恶性高血压):1%,1-2年内靶器官损伤明显。以肾功能进行性下降为主要表现,并有心脑损害及眼底出血或视神经乳头水肿等表现。,高血压危重症: 高血压危象:以儿茶酚胺类物质阵发性释放入血液引起血管痉挛所致的一系列临床表现。 高血压脑病:以脑水肿,颅内压增高引起头痛、恶心、呕吐、神志改变为主要表现。,一、高血压的病理生理机制及抗高血压药的作用环节,(一)交感神经亢进,心肌、血管平滑肌等,神经节,延髓心血管中枢,脊髓 侧角,大脑皮层、皮层下中枢、脑干,中枢,中枢性降压药:可乐定、甲基多巴;莫索尼定 神经节阻断药:美卡拉明、咪噻芬 肾上腺素能神经元(交感神经末梢)抑制药:利血平、呱乙啶 a受体阻断药:哌唑嗪、特拉唑嗪 受体阻断药:普萘洛尔、美托洛尔,收缩小动脉 兴奋交感神经 增加醛固酮分泌 心肌血管平滑肌增生,肾素,(二)肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAA)系统活性增高,血管紧张素,肾小球旁细胞,血管紧张素,血管紧张素原(血液),肝脏,肺

      3、循环中 血管紧张素转化酶, 受体阻断药 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利、依那普利 血管紧张素受体拮抗药:洛沙坦,血管内皮功能异常:PGI2、NO、ET、EDCF。 血管平滑肌收缩,管壁增生硬化,内皮功能异常,钙通道阻滞药,钾通道开放药,血管扩张药,硝酸甘油 硝普钠,(三)血管结构和功能异常,其他:水钠潴留 血液粘滞度 缓激肽系统 前列腺素系统 胰岛素抵抗,利尿药,胰岛素增敏剂,胰岛素抵抗综合症: 高血压伴有向心性肥胖、血脂异常、糖耐量降 低、血胰岛素增高。,二、抗高血压药物分类,1 利尿药 2 钙拮抗剂 3 -肾上腺素受体阻断药 4 1-受体阻断药 5 ,-受体阻断药 6 血管紧张素转化酶抑制药 7 血管紧张素受体阻断药,8 中枢性降压药 9 血管平滑肌扩张药 10 神经节阻断药 11 交感神经末梢抑制药 12 5-HT2A受体阻断药 13 内皮素受体阻断药 14 肾素抑制药,一线抗高血压药,三、常用抗高血压药物,(一)利尿药 强效:呋噻米(速尿) 中效:噻嗪类(氢氯噻嗪) 非噻嗪类(氯噻酮、吲哒帕胺 ) 弱效:氨苯喋啶 保钾利尿药 机制: 1.早期是通过排钠利尿,使血容量减少而间接

      4、降压。 2.长期用药所致的降压效应可能与小动脉扩张有关: (1)降低动脉壁细胞Na+的含量,Na+- Ca+交换,Ca+内流 (2)降低血管对NA的反应性 (3)诱导血管壁产生舒血管物质如激肽前列腺素。,应用 1.中效作为基础降压药用于各型高血压,常用氢氯噻嗪与其它降压药合用,以增强疗效和减少良反应(水钠潴留)。 2.强效利尿药(速尿)仅用于高血压危象、伴有肾功能不全的高血压或水钠潴留严重而噻嗪类无效时。 3.保钾利尿药与噻嗪类合用防止低血钾。 不良反应 代谢紊乱、降低糖耐量、高尿酸血症(痛风)、低血钾(室性心律失常)。,剂量问题:现主张应用小剂量氢氯噻嗪(12.5/次,1次/日)治疗高血压。 超过25mg降压不增,增不良反应。 低血钾问题:合用留钾利尿药或ACEI。 脂质代谢紊乱问题:吲哒帕胺 (寿比山)不良反应也较少。不引起脂质代谢紊乱。,(二)钙拮抗药,短效:硝苯地平 中效:尼群地平 长效:氨氯地平、拉西地平等。,硝苯地平 : 价廉 轻度、中度、重度有效;低肾素型。 口服降压作用出现快,但作用时间短。-缓释剂型 在降压时常伴有反射性心率增快,引起心悸。踝关节水肿。 尼群地平: 各

      5、型有效,疗效确实,价低,研究潜力大。 缓慢而持久。 肝功能不良者慎用。 氨氯地平:(络活喜)半衰期达40-50小时,可保护高血压靶器官免受损伤,佳但价贵长效还有拉西地平等。,常用药物: 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔等;拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔兼有-及-受体阻断作用。,(三)-肾上腺素受体阻断药,机制 -受体阻断药的抗高血压作用主要与其-受体阻断作用有关: 抑制肾素释放,阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节而降低血压。 抑制心肌收缩力,减慢心率,使心排出量减少而降压。 或阻断突触前膜-受体,使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少。 或作用于中枢-受体,改变中枢性血压调节机制而降压等。,应用: -受体阻断药对年轻高血压患者、心排出量及肾素活性偏高者疗效较好,心肌梗死后患者、高血压伴心绞痛、焦虑也是应用-受体阻断药的适应症。 优点: 不引起直立性低血压,较少引起头痛和心悸,且与利尿药合用时对多数高血压患者有效,亦无明显的耐药性。 缺点:不具内在拟交感活性的对血脂不利。,普萘洛尔: 服用方便;半衰期4小时,1-2次/日;价廉。 1.缓慢、持久、中等偏强 静注时血压略

      6、降或不变。 口服需连续用12周才出现降压作用。收缩压,舒张压均下降,平均降压1020mmHg,停药后仍能维持1-2周。不引起体位性低血压。 2.降压时伴有心脏抑制,肾素释放减少,冠脉、内脏血流量,肾血流量,肾小球滤过率下降。但对肾功能影响不大,肾功能损害者用时可定期测肌酐及尿素氮水平。,3.长期应用血中胆固醇,三酰甘油,极低密度脂蛋白升高,高密度脂蛋白降低。糖耐量降低,合用降糖药时诱发低血糖反应。胰岛素依赖型糖尿病患者应避免使用。 4.口服易吸收,但生物利用度25%,首过消除明显;个体差异大(20倍)。应从小剂量开始。每次10mg最大耐受量维持。 5.脂溶性较高,有中枢症状。共济失调,烦躁不安。视听障碍,抑郁,幻觉,多梦。短时记忆缺失。 6.停药症状。冠心病患者可诱发心绞痛,心律失常,心肌梗死等。10-14天内逐渐停药。,应用: 用于轻、中度高血压和肾性高血压。伴有肾素、心输出量、心率偏高者疗效较好。心绞痛,心肌梗塞后患者,室上性心律失常,偏头痛等均可使用。不宜用于变异性心绞痛,糖尿病,心衰,心动过缓,传导阻滞,哮喘。,阿替洛尔,美托洛尔: 选择性1受体阻断药 对2受体影响小。起效快,

      7、中等强度。 阿替洛尔作用可持续24小时; 美托洛尔有控释剂型,24小时平稳降压。,(四)1-肾上腺素受体阻断药,常用药物:哌唑嗪、多沙唑嗪(半衰期12小时)、特拉唑嗪(半衰期22小时)等。 机制:可选择性阻断外周小动脉及静脉突触后膜1受体,导致血管舒张而降压。因阻断突触前膜2受体的作用很弱,还具有抑制交感神经反射功能,故与非选择性-受体阻断药酚妥拉明不同,降压时不出现心率增快、肾素释放和水钠潴留等。,哌唑嗪(Prazosin) 对1-受体的亲和力比其对2-受体的亲和力高1000倍。降低外周血管阻力,降压时不增快心率。长期应用能改善脂质代谢,降低总胆固醇、三酰甘油、LDL胆固醇,升高HDL胆固醇。可单用治疗轻度至中度高血压,对妊娠、肾功能不良或合并有糖尿病、呼吸系统疾病的高血压患者均无不良影响,也可用于高血压合并有前列腺肥大的患者。,拉贝洛尔:、受体阻断药并伴有弱的内在活性的。由于有受体阻断作用和对2受体的内在活性,血管扩张,肾血流量可增加。但可引起体位性低血压。作用快而强,轻、中、重度及高血压急症。 卡维地洛: 优点:半衰期长,疗效维持可达24小时;不影响血脂。但价贵。 用法:从12.

      8、5mg25mg致多50mg/日。,(五)、受体阻断药,(六)血管紧张素转化酶抑制药,血压 细胞增殖 细胞分化、再生,细胞外液容积 抗细胞增生、凋亡,血管扩张,该类药物优点: 1.既可降压减轻心脏负荷;能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”,其作用明显。 2.不影响血脂.能增加糖耐量. 3.无中枢不良反应,不影响性功能,无水钠潴留作用,不干扰交感神经反射功能,不致直立性低血压,连续长期用药(如1-2年)不产生耐受性,停药无反跳现象。 该类药物缺点: 咳嗽,高血钾,肾动脉狭窄禁用,(七)AT1受体阻断剂-sartan 有:氯、缬 、 厄贝、 坎地、 替米沙坦等。,洛沙坦 (氯沙坦,科索亚,osartan,Cozaar) 对AT1受体的选择性为其对AT2受体的10000倍,口服后有14%在体内代谢成其活性代谢物EXP3174,对AT1受体的 作用比洛沙坦强10-40倍。 不会咳嗽和血管神经性水肿.但本品孕妇,哺乳妇不宜;会引起高血钾和肾功能障碍. 用于治疗高血压,口服50mg/次,1次/日,或25mg/次,2次/日,不良反应较少。,(八)中枢性降压药,可乐定 Clonidine

      9、甲基多巴 methyldopa 莫索尼定 moxonidine,-甲基多巴,可乐定,莫索尼定,选择性,非选择性,2受体,选择性,RVLM,NTS,蓝斑核,1咪唑啉受体,镇静,口干,抑制交感神经活性,唾液腺,抑制去甲肾上腺素释放,降压,扩张血管,莫索尼定,莫索尼定(Moxonidine)为第二代中枢性降压药,选择性作用于延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的I1-咪唑啉受体。莫索尼定对2受体的亲和力比其对I1-咪唑啉受体的亲和力弱40-200倍,因此在降压时不减慢心率,也无明显中枢镇静作用。高血压患者一次口服0.2-0.4mg,在给药后2-4h血压降至最低值,持效24h,长期用药(一年以上)也有良好降压效果。,(九)作用新靶点的药: 肾素抑制药 -kiren 依那克林-肽 雷米克林 5-HT2A受体阻断药 酮舍林 降压温和特别适合老年人。 中枢5-HT2A受体阻断,增动脉压力感受反射。 前列环素合成促进药 沙克太宁 温和,副作用小。 内皮素受体阻断药 波生坦(bosentan)非选择性阻断内皮素受体,非肽,口服有效,降压强。 心房肽调节剂 内肽酶抑制剂 SQ29072 SQ28603 SQ28133,四、抗高血压药物的合理应用,药物治疗目的: 降低血压至正常(140/90mmHg以 下),减轻临床症状. 减少或防止心、脑、肾并发症,降 低死残率. 提高生活质量,延长寿命.,(一)根据高血压程度选用药物: 一线降压药。 危险度分层: 危险因素、靶器官损害及相关疾病,心血管疾病的危险因素,吸烟; 总胆固醇 6.5mmol/L; 糖尿病; 年龄:男65岁,女55岁; 心血管疾病早发家族史,靶器官损害(TOD),左心室肥厚(心电图超声心动 图及X线) 蛋白尿和或血肌酐浓度升高(1.2-2.0mg/dl) 动

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