解热镇痛药和非甾体抗炎药_5课件

1、第十二章 非甾体抗炎药 （Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）, 解热镇痛药 非甾体抗炎药,第一节 解热镇痛药,结构分类 （酰化）苯胺类 水杨酸类 吡唑酮类,一、 （酰化）苯胺类,代谢,修饰,代谢,体内代谢,二、水杨酸类,1940年，用于临床,之后的结构改造，得到一系列青霉素的衍生物,1929年，发现青霉素,紫杉醇： 1963年发现/ 1992年上市,Dr. Felix Hoffmann 与犹太人Arthur Eichengrn,阿司匹林：1900年上市,Alexander Fleming,二、水杨酸类,结构改造： 羧基和羟基的修饰 水杨酸分子的取代,羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化,性质,阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸；,乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应,0.003%,阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为：淡黄色、红棕色甚至黑色,代谢,水杨酸分子的取代,三、吡唑酮类,第二节 非甾体抗炎药,作用机理 结构类型,一、作用机制,二、结构类型,3，5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类 1，2-苯并噻嗪类 COX-2选择性抑

2、制剂,（一）3，5-吡唑烷二酮类,缺点： 胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经 再障、粒细胞缺乏症,治疗胃病的药物吉法酯中有效基团异戊烯基引入，可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用,构效关系,与化合物的酸性相关,（二）芳基烷酸类,芳基乙酸类 芳基丙酸类,.芳基乙酸类,吲哚乙酸衍生物 其他芳基乙酸衍生物 前药,1）吲哚乙酸衍生物,强效抗炎药 毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系统,前药 抗炎1/2，副作用较轻,舒林酸,代谢途径,构效关系,2）其它乙酸衍生物,吡咯乙酸 安全、低毒药物 类风湿性关节炎,三环结构 副作用发生率低 类风湿性关节炎、抑制轻中度疼痛,苯乙酸 副作用小 类风湿性关节炎,三种作用机制： . 抑制环氧合酶系统； . 抑制脂氧酶； . 抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入 苯胺和苯乙酸的苯环非共平面,3）前药,非酸性 体内对COX-2选择性抑制 不影响凝血、肾功能 类风湿性关节炎 胃肠道刺激小,-酮酸 COX-2选择性抑制 胃肠道刺激小 长效,.芳基丙酸类,源自植物生长激素 消炎镇痛好、胃肠刺激小 肝脏毒性,芳基丙酸类抗炎药的结构,6位,构效关系,体内代谢,典型药物布洛芬,合成,（三

3、）N-芳基邻氨基苯甲酸类,构效关系,N-苯环在2,3,6-位取代有较好的活性 邻位取代基的存在，使得两个疏水性芳环呈非共平面排列 氮原子若以O、S、CH2等电子等排体置换则活性下降 苯甲酸可被烟酸替代,适应症：风湿性、类风湿性关节炎 缺点：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统症状,临床特点,（四）1，2-苯并噻嗪类,构效关系,2-氮原子上取代甲基活性最强 3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。此类化合物多显酸性（pKa 4-6）,体内代谢,典型药物吡罗昔康,吡罗昔康 合成,（五）COX-2选择性抑制剂,减少酸性 前药,COX结构,结合在细胞膜上的血红糖蛋白，MW 71kd 均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道 COX-1和COX-2相似性：60% 不同之处： 通道一侧的523位，COX-1为异亮氨酸，COX-2为缬氨酸（空穴） COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性,二苯基取代环类 甲磺酰苯胺类 二叔丁基取代苯酚类,结构类型,1. 二芳基取代环类,塞来昔布 Celecoxib,罗非昔布 Rofecoxib,依托昔布 Etoricoxib,伐地昔布 Valdcoxib,帕

4、瑞昔布 Parecoxib,共性：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯环,构效关系,两个苯环较为重要，尤其在苯环4-甲磺酰基或磺酰胺基取代活性最强； 另一苯环的对位应有取代基（甲基、甲氧基、氟、氯、溴） 五元环易变（噻吩、吡咯、恶唑、咪唑等），存在与其共平面的取代基时活性较强,塞来昔布 Celecoxib,COX-2抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基磺酰基/甲磺酰基或磺酰胺基等为终端 非特异性的COX抑制剂分子略小 与120位的Arg氢键结合，竞争性地阻止花生四烯酸的进入，酶无从发挥催化作用 特异性的COX抑制剂能深入523位缬氨酸旁的侧袋，产生共价结合,典型药物塞来昔布,体内代谢,塞来昔布的合成,2. 甲磺酰苯胺类,尼美舒利 Nimesulide,T614,CGP-28238,L-745337,3. 二叔丁基取代苯酚类,BF-389,PD-138387,PD-164387,当今现状,结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计 增大心血管事件的风险罗非昔布主动召回、伐地考昔自愿退市、塞来昔布修改说明书 COX-2存在脑、肾部位，影响电解质和血压的生理作用，COX-1抑制剂具有血管保护作用

5、COX-2抑制剂前景不明朗,本章重点,解热镇痛药的结构类型 代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林及应用拼合原理得到的贝诺酯 非甾体抗炎药的分类、各类药物的构效关系 代表药物：羟布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、塞来昔布 非甾体抗炎药的作用机制,Blood brain barrier,gastric acid,intestine metabolism,Transport protein excretion,Liver Metabolism I,II,Blood cycle metabolism,blood plasma binding protein,Body Defense: Challenge for Drugability,Rule of 5 for Oral Drugs：Drug-like,MWT 500 Clog P 5 H-bond donors 5 H-bond acceptors 10,Lipinski CA et al. Adv Drug Deliv Rev, 1997, 23:3-25,Expansion of Rule 5： Polar Surface1402 H

6、-bond donors and acceptors12 Rotary Bonds 10,Veber DF et al. J Med Chem. 2002, 45:2615-2623,Clardy J, Walsh C: Lessons from natural molecules. Nature, 2004, 432:829-837.,Exception of Natural Products,Taxol,Lead Compound Drug Candidate,Drug-like,Drugablity,Drugablity：Drug Candidate,Lipinski “Those compounds that have sufficiently acceptable ADME properties and sufficiently acceptable toxicity properties to survive through the completion of human Phase I clinical trials.”,Activity,Drugablity,Successful Drug Discovery,from 郭宗儒 老师,

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