解热镇痛药和非甾体抗炎药_3课件

1、beng,1,第三章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,beng,2,思考,为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？ 二者的联系和区别是什么？,beng,3,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,beng,4,解热镇痛药的作用,解热 使发热的体温降至正常 镇痛 对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等,beng,5,解热作用, 发热机制： 病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（IL1、TNF）下丘脑前部合成、释放PG前列腺素体温调节中枢调定点提高至37以上产热、散热体温 体温调节中枢：下丘脑,beng,6,解热镇痛药的解热作用部位, 发热机制： .合成、释放PG前列腺素体温调节中枢.体温 作用于下丘脑的体温调节中枢， 使发热的体温降至正常。 对正常的体温无影响,beng,7,炎症疼痛机制：,组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽、组胺、5HT、PG）痛觉感受器 疼痛； PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质neuromodulator作用）； 药物抑制PG合成，提高痛阈。,beng,8,解热镇痛药的镇痛作用部位,炎症疼痛机制：. 组织损

2、伤或发炎PG痛觉感受器 疼痛； .药物作用于外周抑制环氧酶,抑制PG合成， 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 常见的慢性钝痛有良好的作用,beng,9,作用靶点,前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理： 抑制Prostaglandine的生物合成 实验依据： 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行,beng,10,前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。 前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。,beng,11,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效； 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性（非处方药）,beng,12,分类（结构）,水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近） 发现都较早 临床上应用的时间较久,beng,13,beng,14,阿司匹林,Aspirin 乙酰水杨酸,beng,15,结构和化学名,2-乙酰氧基苯甲

3、酸 （2-Acetoxybenzoic acid）,beng,16,发现-早期历史,在公元前五世纪Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛 医学始祖希波克拉底（Hippocrates，公元前460前337年）,beng,17,发现-早期历史,在1838年水杨酸首次从植物提取出来。,beng,18,发现-水杨酸,1860年Kolbe（科尔贝，德国）合成 开辟了一条工业生产的道路,beng,19,发现-水杨酸,不久水杨酸的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床,beng,20,发现,乙酰水杨酸于1853年被合成 在1899年开始药用。,beng,21,作用,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,beng,22,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用,防止血栓形成.,beng,23,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓

4、展,beng,24,不良反应,对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,beng,25,Aspirin衍生物,贝诺酯（扑炎痛） 风湿性关节炎和其他发热引起的疼痛；适用于儿童,赖氨匹林 可供注射用,二氟尼柳，消炎镇痛作用强,beng,26,构效关系,beng,27,代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物， 并以此从肾脏排出体外,beng,28,理化性质,1, 水解及产物的变化 2, 氧化 3, 鉴别反应,beng,29,水解及产物的变化,水解生成水杨酸， 水杨酸较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行,beng,30,鉴别反应,Aspirin的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,beng,31,鉴别反应,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,beng,32,【鉴别】,(1) 取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1 滴，即 显紫堇色。 (2) 取本

5、品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2 分钟后，放冷，加过量的稀硫酸， 即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。,beng,33,合成,beng,34,杂质水杨酸,未反应的原料 产品储存水解产生水杨酸 检查法 用铁盐产生紫堇色，检查游离水杨酸的存在,beng,35,【检查】游离水杨酸限量检查,1. 取本品0.10g ，加乙醇1ml 溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的 稀硫酸铁铵溶液取盐酸溶液(9100)1ml ，加硫酸铁铵指示液2ml 后，再加水适量使 成 100ml1ml ，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液比较，不得更深(0.1) 。 配制对照液水杨酸（0.1g1000） 精密称取水杨酸0.1g，加水溶解 后，加冰醋酸1ml ，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml ，加乙醇1ml 、水 48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml ，摇匀,beng,36,过敏性杂质,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,beng,37,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,beng,38,药物的合成与杂质,杂质水杨酸 过

6、敏性杂质 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 其它杂质 药典规定应检查碳酸钠中不溶物,beng,39,beng,40,对乙酰氨基酚,Paracetamol 扑热息痛,beng,41,结构和化学名,N-（4-羟基苯基）乙酰胺 （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）,beng,42,发现-乙酰苯胺,在1886年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。 其毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 在临床上已不用,beng,43,发现-非那西汀,随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低， 在1887年合成非那西汀（Phenacetin）， 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著， 曾广泛用于临床,beng,44,非那西汀被撤消,70年代发现Phenacetin非那西汀对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性 被各国陆续废弃使用,beng,45,发现-Paracetamol,1893年上市的解热镇痛药 良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等 毒性低于非那西汀Phenacetin。,beng,46,发现-P

7、aracetamol,上市50年后发现是非那西汀Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物 在非那西汀被撤消后，成为主要用药,beng,47,与Aspirin比较,解热镇痛作用与Aspirin相当 无抗炎作用 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。 （阿司匹林过敏反应：“阿司匹林哮喘”。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。）,beng,48,导致肝中毒 体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽，使得代谢物与谷胱甘肽(GSH)的结合成为主要的代谢途径 但当肝脏内谷胱甘肽的消耗得不到及时补充时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积。,大剂量对乙酰氨基酚中毒,beng,49,对乙酰氨基酚是最为常见的解热镇痛药,常见的镇痛药、感冒药里多有添加。 用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、牙痛等。 白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、克感敏、速效伤风胶囊、感冒灵、去痛片、散利痛、儿童退热片等中均含扑热息痛，剂量约120-500mg不等。,beng,50,白加黑,【主要成份】 每片含 日用片 夜用片 对

8、乙酰氨基酚 325mg 325mg 盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg 氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg 盐酸苯海拉明 0.25mg 【包装】 铝塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜用片5片 【生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司 白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！,beng,51,泰诺感冒片,【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚0.325g、伪麻黄碱0.03g.右美沙芬0.015g.扑尔敏(马来酸氯苯那敏) 0.002g。 【适 应 证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。 用法用量： 成人 每 6 小时 12片，612岁儿童 每 6 小时 1片。,beng,52,警惕扑热息痛的毒副反应,在扑热息痛的用药过程中必须严格掌握剂量，每次口服0.25-0.5克，每日剂量不得超过2克，用药不得超过10日，且3岁以下小儿最好不用，原有肝、肾功能不全者避免使用。 在服用含扑热息痛的合成剂时，必须事先读说明书，弄清剂量再服，并应注意避免两种或三种扑热息痛复合剂同时服用，以防服用过量。 如果该药不超量服用，

9、不长久服用，仍然是安全的药物之一。,beng,53,理化性质,1, 稳定性 2, 水解性 3, 鉴别反应,beng,54,稳定性,本品在空气中稳定 水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关,beng,55,水解性,在酸性介质中水解生成对氨基酚,beng,56,鉴别反应-1,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色,beng,57,鉴别反应-2,芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应生成重氮盐 再与碱性-萘酚偶合生成红色的偶氮化合物,beng,58,合成,beng,59,主要杂质,药典规定应检查对氨基酚 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠Na2Fe(CN)5NO 试液作用呈色,beng,60,主要学习内容,重点药物 阿司匹林和扑热息痛 药物的合成与杂质 药物代谢与毒性,beng,61,第二节 非甾体抗炎药,Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,beng,62,炎症,机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿，疼痛等,beng,63,抗炎药物的作用,治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,beng,64,解热镇痛药,除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用 但长期和大量使用有胃肠道反应,beng,65,简介,始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,beng,66,甾体抗炎药,氢化可的松 醋酸地塞米松,beng,67,甾体,四环脂烃化合物 环戊烷多氢菲母核,甾,beng,68,NSAIDs,NSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),beng,69,分类,吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其它,beng,70,重点学

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