药物合成-第三章---酰化反应课件

1、Chapter Third,Acylation Reaction,第三章 酰化反应,2,概 述,1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应 2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 意义：药物本身有酰基；合成手段,3,概 述常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,4,概 述酰化机理,酰化机理：加成-消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 诱导效应： 共轭效应：,5,概 述,酰化机理：加成-消除机理 在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 RCOCI(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行,6,概 述 催化,酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较

2、强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。 例：,7,第一节 氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应,8,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,1) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）,9,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇仲醇叔醇,10,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,催化剂 (1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,11,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换

3、树脂加硫酸钙法,12,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,例,13,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,(4) DCC 二环己基碳二亚胺,14,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,15,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）,16,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,例：,17,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂,例：镇痛药盐酸呱替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,18,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂,2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理： 碱催化机理：,19,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：,酯交换完成某些特殊的合成,20,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因,21,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,22,第一节 氧原子的酰化反应

4、 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,23,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂活性酯的应用 羧酸硫醇酯,24,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 羧酸硫醇酯,25,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 羧酸吡啶酯,26,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 羧酸三硝基苯酯,27,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸） 书上例子,28,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂,29,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 H+ 催化 Lewis酸催化,30,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N,31,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯

5、化）,32,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化） 例,33,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,34,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 其它,35,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 例：合成维生素E醋酸酯可用醋酸酐作催化剂,36,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,37,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化,38,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇) 例,39,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),40,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),41,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧

6、酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：,42,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),43,第一节 氧原子的酰化反应 一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),44,第一节 氧原子的酰化反应 二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),二 酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,45,第一节 氧原子的酰化反应 二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),46,第一节 氧原子的酰化反应 二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),例,47,第一节 氧原子的酰化反应 二 酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),例,48,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化,比羧酸的反应更容易，应用更广,一 脂肪氨-N酰化,49,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂,1 羧酸为酰化剂,50,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂,2 羧酸酯为酰化剂 例,51,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化

7、 2 羧酸酯为酰化剂,例,52,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂,3 酸酐为酰化剂,53,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物， 高温加热则可得双酰化亚胺,54,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂,例,4 酰氯为酰化剂,55,第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化,二、芳胺N-酰化,56,第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化,57,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,58,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,F-C反应的影响因素 (1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯,59,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,60,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,61,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应） 邻对位定位基对反应有利（给电子基团） 有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应 有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应 导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应,

《药物合成-第三章---酰化反应课件》由会员F****n分享，可在线阅读，更多相关《药物合成-第三章---酰化反应课件》请在金锄头文库上搜索。