药物分子设计基本知识课件

1、第三章 药物的基本属性及 药物与机体的作用,3.1 药物的基本属性,（1）有效性防治疾病。清除病原体或纠正机体的失衡状态，保证机体的健康状态。 化疗药物：对抗细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染性疾病的药物。其特征是对病原体的选择性毒性。 药效药物：通过调节机体的酶、受体等生物大分子或神经的功能，使其恢复正常状态的药物。 药物的有效性表现为：足够的药效强度、特异性的生理作用和合理的药代动力学性质。 合理的药代动力学性质是产生药效的前提。,（2）安全性 尽可能少的不良反应。 安全性是相对的：外源性的异物；针对不同疾病的药物安全性要求也不同。 （3）稳定性 化学稳定性、代谢稳定性（不被代谢转化失活、原药状态作用于受体）。 （4）可控性 可控的质量与含量。,3.2 药物与机体的作用过程,机体对药物的作用：对药物的物理、化学处理和代谢过程。 药物对机体的作用：与特定组织、器官的生物大分子作用而产生药效的过程。,作用过程中的三相,成药,剂型崩解 有效成分溶解,蛋白结合药物,游离药物,失活产物,活化产物,吸收,药效部位,产生不良 反应部位,药效,毒副 作用,排泄,药剂相,药代相,药效相,3.3 药物

2、与受体作用的热力学处理,Kd,=,游离药物,受体,药物-受体复合物,游离药物 + 受体,药物-受体复合物,G = -2.303RT lgKd,G = -5.85 lgKd,生理条件下的 简化关系式,G = H- TS,意义： Kd由作用过程中的焓变和熵变决定,影响焓变的相互作用,离子-离子作用：在生理条件下的离解或质子化后与受体分子中的羧基或氨基发生作用，一般能量为20-40kj/mol。 离子-偶极作用：一般能量为4-30kj/mol。 氢键作用：一般能量为4-20kj/mol。药物与受体结合之前已被水合，所以发生作用时需要去水合。,影响熵变的过程,疏水作用-有利的熵变：药物分子和受体分子的疏水基团可以发生固缩作用，获得有利的熵变，促进药物-受体作用。 转动和平动自由度受阻-不利的熵变 药物分子被受体识别和结合后，被固定于受体的某个部位，失去了三个转动自由度和三个平动自由度，熵损失可从系统的焓变得到补偿，对于弱结合系统熵值损失约为9kj/mol，强结合的熵损失可达到45 kj/mol。,构象限制-不利的熵变 柔性药物分子与受体作用时，如果是低能量构象发生作用，损失较小；如果是高能构象

3、，则需要补偿能量。每个单键旋转受阻需要补偿5-6 kJ/mol的能量； 疏水固缩作用 分子在水相中，发生去水合作用引起的构象变化，与在有机溶剂或游离状态下的分子构象有明显区别。,用热力学方法处理药物与受体的作用，是一种宏观的方法，但必然涉及分子力学的范畴。,3.4 分子力学的简单介绍,原理：通过计算来描述分子的各种物理性质（构象、能量、振动）。 方法：薛定谔方程分解为电子函数和原子核函数的乘积。 假定：原子核位置发生变化时，电荷空间分布保持不变。,E总= E伸缩 + E弯曲 + E扭曲 +E范德华+ E静电 + E交叉项,3.5 分子动力学,求解每个原子的牛顿力学方程来模拟分子运动。,F= ma = -V/ r = m2r/t2,作用力,原子质量,加速度,势能函数,该原子的笛卡尔坐标,模拟药物-受体作用需要考虑受体、药物、溶剂和离子对等作用，总原子数可达到20-30万个。,3.6 受体的基本类型及作用方式,受体： 与药物分子发生有益结合作用从而发生药效的生物大分子的总称，酶、蛋白质（包括离子通道）、核酸。 配体：药物,3.6.1 酶,氧化还原酶：环氧合酶（COX,抑制剂-抗炎镇痛药）、

4、细胞色素P450氧化酶（抑制剂为保肝药）、醛糖还原酶（抑制剂糖尿病药）、二氢叶酸还原酶（抑制剂抗肿瘤药、抗菌药） 水解酶：脂水解酶（抑制剂为减肥药）磷脂酶A2（抗疟药）、乙酰胆碱酯酶（抗老年痴呆药）。 裂解酶、异构酶、转移酶等。,酶抑制剂的作用方式,A,B,E,抑制剂,可逆性抑制剂： 非共价键的弱结合作用。稀释法或凝胶过滤可除去抑制剂，恢复酶的活性。过程快，强度与浓度相关。,竞争性可逆抑制剂： 与底物作用于同一位点； 非竞争性可逆抑制剂： 与底物作用于不同位点。结合后另一种结合可以发生，但不再分解出产物。,产生病理,A,抑制剂,抑制级联反应中的一个酶,A,B,C,D,代谢产物,E1,E2,E3,E4,抑制剂,代谢产物 是病原体生长必须物,限速步骤,A,B,C,D,代谢产物,E1,E2,E3,E4,抑制剂1,抑制级联反应中的二个酶,抑制剂2,联合用药,3.6.2 作用于蛋白,大多数受体是蛋白质（膜蛋白、核蛋白）提取膜蛋白往往失去原来的构象。 依据受体的功能分类四大家族（结构和功能类似，只是特定的氨基酸变异或胞内外长度变化这就是亚族，亚族的名称一般根据内源性配体的结构划分，如胆碱能受体、肾

5、上腺能受体）。,受体的分类,四大家族： I型：门控离子通道受体药物的作用在于开启或关闭离 子通道。 II型：G蛋白偶联受体 III型：与酶活性相关的受体 IV型：核蛋白受体,I型受体-配体门控的离子通道受体,配体门控的离子通道受体-膜蛋白，N端和C端均在细胞外液中，通常4-5个跨膜亚结构，构成通道。每个跨膜片段由20-25个氨基酸残基组成 螺旋。 大部分有多个亚基，通常需要2个配体分子激活并开启通道。例如，烟碱样胆碱能受体的孔道有5个亚基组成，即2个亚基和亚基，当2个乙酰胆碱分子结合于2个亚基时，离子通道开启。,离子通道（ion channels of biomembrane）,生物膜对离子的通透性与多种生命活动过程密切相关。例如，感受器电位的发生，神经兴奋与传导和中枢神经系统的调控功能，心脏搏动，平滑肌蠕动，骨骼肌收缩，激素分泌，光合作用和氧化磷酸化过程中跨膜质子梯度的形成等。,是各种无机离子跨膜被动运输的通路。生物膜对无机离子的跨膜运输有被动运输（顺离子浓度梯度）和主动运输（逆离子浓度梯度）两种方式。 被动运输的通路称离子通道，主动运输的离子载体称为离子泵。,电压门控通道：钠离子通

6、道 配体门控通道：又称离子受体，乙酰胆碱受体，GABA受体 机械门控通道,因什么而导致门的开启和关闭来进行区分,体内存在能感受机械性刺激并引致细胞功能改变的细胞。如内耳毛细胞顶部的听毛在受到切和力的作用产生弯曲时，毛细胞会出现暂短的感受器电位，这也是一种跨膜信号转换，即外来机械性信号通过某种结构内的过程，引起细胞的跨膜电位变化。,按离子类型不同的分类及常见的离子通道调节剂,钙通道拮抗剂：降血压、抗心衰药物，如非洛地平、尼索地平； 钙通道调节剂：抗老年痴呆药物，如艾地苯醌； 钠通道拮抗剂：抗癫痫、心律失常、帕金森症 钠通道激活剂：抗心衰药物 氯通道阻断剂：治疗镰刀细胞贫血药和男性避孕药； 钾通道阻断剂：抗心律失常和心绞痛药物； 钾通道激活剂：高血压和心衰药物。,II型受体G-蛋白偶联受体,通常含有400-500个氨基酸残基，长度随不同亚型而变化。在细胞膜上跨越7次，每个跨膜亚基含20-25个氨基酸残基，呈螺旋，7个跨膜单元围成一个疏水性腔穴，其中存在配体的结合位点。跨膜蛋白N端在细胞外液中，常被糖基化，C端在胞浆中，与蛋白链的3个环套共同参与G-蛋白受体偶联反应。 受体未被激活时，其亚基

7、与鸟苷二磷酸（GDP）结合。当配体与受体结合后，C端及环套构象改变，G蛋白功能随之改变，使得GTP与亚基结合，同时解离出GDP。 亚基被活化与膜内效应器发生作用，发生级联反应。可为效应器的有磷脂酶A2、Ca、Na和K离子通道及一些转运蛋白。,III型家族,与酶活性相关的受体，是具有酶活性的单链跨膜蛋白。当与配体结合后，可直接激活细胞内的酶活性。 目前发现两类：络氨酸激酶活性受体、鸟苷酸环化酶受体。络氨酸激酶活性受体所结合的配体是激素样激动剂，如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮细胞生长因子等。受体的胞浆内区段具有络氨酸激酶活性和自磷酸化部位，络氨酸残基的自磷酸化促使其它氨基酸残基的磷酸化。这类受体激活后可刺激癌基因的转录和表达，产生癌基因蛋白，因此该激酶是抗癌药物的重要靶标。,IV型家族核受体,含有400-1000个氨基酸残基，核蛋白中间部位有两个环套，大约15个残基，每个环套有4个半胱氨酸，可与锌离子配位，为锌指结合区。核受体的配体可以是雌激素、雄激素、孕激素、皮质激素，甲状腺素、维生素甲酸和维生素D。 目前发现150个成员，履行核酸转录的功能，它们具有共同的结构域和功能特征，例如配体结

8、合域、DNA结合域，转录激活域等。,C端,N端,受体的二聚化区段,控制基因转录,核受体与配体结合后，构象发生改变，本来隐蔽的结合区段暴露，使受体蛋白与DNA结合，这使RNA聚合酶活性增高，产生特异性的mRNA，后者调控特异性蛋白的产生引发细胞效应，这个过程可持续数小时到数天。,3.6.3 核酸,DNA的作用：在细胞中与蛋白质结合，定位于细胞核的染色体上。DNA分子在细胞分裂中严格准确的复制自身，并将遗传信息全部传递给子代细胞。 DNA是两个独立分子链，构成双螺旋结构，每条链以磷酸二糖脂为骨架，连有嘌呤和嘧啶碱基。双螺旋由碱基对间形成的氢键维持。,DNA作为靶标的特质：在溶液中不断的伸长或缩短，处于波浪型的运动之中，氢键则交替的打开和形成，被称为呼吸。使得其碱基容易暴露，而被药物分子攻击。,基于核酸碱基的互补性原理，以DNA和信使RNA为靶标，进行基因治疗和设计反义寡核苷酸是新药研究重要领域之一。 许多疾病的缺陷是基因的缺陷或在转录或翻译过程中的失常引起。 反义寡核苷酸是从遗传信息的复制、转录或翻译的根本环节上干预疾病过程，是理论上的治本的药物。迄今，完全清楚与DNA改变相关联的疾病是癌

9、症和病毒性疾病（肝炎、艾滋病）。 核酸作为靶标的优点是将基因的表达阻止在早期阶段，而且核酸的结构比蛋白质的结构更为清楚，现今已有多种含有15-20个碱基的硫代寡核苷酸用于艾滋病临床研究。,常见的核酸药物,生物烷化剂：抗肿瘤药物，如苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、丝裂霉素等； DNA嵌入剂：抗肿瘤药物，如多柔比星、柔红霉素、普卡霉素等； 反义寡核苷酸：Afovirsen（抗病毒）；Trecovrsen（抗HIV-1）；alicaforsen（抗关节炎、牛皮癣）,3.7 受体结合试验,一般过程： （1）放射性标记配体与含有受体的细胞温孵饱和性试验。 常用的同位素为3H、125I。条件优化（pH、细胞浓度、离子强度、温度等）、离解常数Kd和最大结合量Bmax的测定。 测定方法：温孵达到平衡状态，离心过滤分离出游离配体。 （2）置换试验 固定细胞受体量和放射性配体浓度下，加入不同置换物，经温孵发生竞争，分析被置换游离配体浓度，计算置换物的结合常数。,Kd与Bmax的关系一配基一受点模型,D + R,k1,k2,DR,Kd =,D R,DR,Bmax = R + DR,DR被结合配体浓度,D游离配体浓度,=,Bmax- DR,Kd,donor,receptor,配体结合部位的最大饱和浓度,Scatchad作图法一配基一受体类,置换物A,DR,DR/D,放射性配体,置换物B,斜率=-1/Kd,Bmax,？,？,置换曲线抑制曲线,100,50,放射性配体结合率,Lg置换物,IC50,若为竞争性结合,Ki=IC50/（1+L/Kd）。 若为非竞争性结合，IC50=Ki（抑制常数）,一配基两独立受点的Scatchard作图,设DR=B,B,D游离配体浓度,=,B1,B2,+,D,=,(-B1/KD1+Bmax1/KD1),+,(-B1/KD1+Bmax1/KD1),一配基两受点的作图,DR,DR/D,Bmax2,Bmax1,B

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