药动学概述课件

1、第七章 药物动力学概述,(Pharmacokinetics),ADME 经时变化,第一节 药物动力学概念及其发展概况,1. 药物动力学概念,2.药物动力学历史与发展简况,临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)：疾病状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。 群体药物动力学(population pharmacokinetics)：利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。 药动药效结合模型(PK-PD correlation)：血药浓度与药理效应的关系及随时间的变化规律。 生理药物动力学模型(physiologically based pharmacokinetic model): 药物的体内过程、机体解剖特性、生理生化参数之间的数学关系。,药物动力学最新进展,一. 药物动力学的研究内容,1.创建理论模型,2.模型的实验验证与参数求算,3.指导新药筛选,4.指导制剂研究与质量评价,5.指导临床用药,第二节 药物动力学的研究内容 及与相关学科的关系,二. 药物动力学与相关学科的关系,1. 药物动力学与药物化学,2. 药物动力学与药理学,3. 药物动力学与临床

2、药学,4. 药物动力学与药剂学和生物药剂学,5. 药物动力学与分析化学和数学,第三节 药物动力学的基本模型与基本参数,一、药物动力学模型,（一）隔室模型 (Compartment model),把药物体内分布与消除速率相似的部分用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。,单室模型 ； 双室模型； 多室模型,药物进入体内以后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属于这种模型。 假设：机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化,一室模型 (single compartment model),注：血药浓度不一定等于组织浓度，但可以代表组织浓度的变化。,C,t,单室模型血药浓度-时间曲线, 二室模型（two compartment model） 从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“二室模型” 。一般将血液以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个“隔室” ，称“中央室 C” ；与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平

3、衡时间较长的部分划分为“周边室 P” 或称“外室” 。,多室模型 (Multicompartment model),中央室,浅外室,深外室,速度论的观点,生理解剖部位,血液、心、肝、 脾、肺、肾等,骨髓、脂肪、 肌肉等,隔室模型的划分,1 隔室模型具有相对性、客观性和抽象性； 2模型是抽象的，但具有科学性。 3. 基于实验数据，用数学公式描述，能符合实 际情况，具有客观性； 4. 模型是相对的。实验条件或数据处理方法不同，可拟合显示不同的模型。 5. 隔室模型的划分主要是以分布速度为依据；,（二）生理药物动力学模型 (physiological pharmacokinetic model),根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。 优点： 有利于描述药物体内分布规律 可以具体描述组织器官中药物浓度变化情况 有利于以动力学研究结果进行药物效应的解释 试验结果可以进行种属内内推或种属间外推 机体的病理改变可以通过模型参数的变化表现。,（三）药动学-药效学链式

4、模型 (PK- PD link model),药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。 药动学药效学链式模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应， 将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。,二、药物体内转运的速率过程,特点： 半衰期与剂量无关； 一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比 ; 一次给药情况下 , 尿排泄量与剂量成正比。 范围： 多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程都表现为一级速度过程。,1. 一级速率过程,药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程。又称一级动力学过程。,药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。 临床上恒速静脉滴注的给药速率以及控释制剂中药物的释放速度。 特点：生物半衰期随剂量的增加而延长； 药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。,2. 零级速率过程,线性速度过程: 药物的半衰期与剂量无关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程为。 非线性速度过程: 药物在体内动态变化过程，其半

5、衰期与剂量有关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程为。又称米氏动力学过程。,3. 非线性速度过程 (Nonlinear Processes),Michaelis-Menten 方程,非线性速度过程 (Nonlinear Processes),非线性速度过程的产生，通常是由于药物的体内过程有酶和载体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物转运过程的载体被饱和。因此，非线性速度过程的产生大都与给药剂量有关。在非线性速度过程中，当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程称之为能力限定过程 (capacity limited processes)。,三、药物动力学参数,（一）速率常数 (Rate Constant),单位：min-1 或 h-1。,Ka：吸收速率常数; K：总消除速率常数; Ke：尿药排泄速率常数; km: 米氏代谢速度常数 Kb：生物转化速率常数,K12：药物从中央室向周边室 转运的一级速率常数; K21：药物从周边室向中央室 转运的一级速率常数; K10：药物从中央室消除的一级消除速率常数;,K = ke + kb + kbi + klu + ,（二）生物半衰期 (Biological half life),药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间。 衡量一种药物从体内消除快慢的指标。 代谢快、排泄快的药物 tl/2 短 代谢慢、排泄慢的药物 tl/2长,（三）表观分布容积 (Vd),假设：体内的药物按血浆浓度分布时, 所需要体液的理论容积。 表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。 X: 体内药量，V: 表观分布容积，C: 血药浓度。 单位: “L” 或 “L/kg” 。 水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小。,单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。 Cl：从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数，单位用“体积/时间表示”。 Cl具有加和性，多数药物以肝的生物转化和肾的排泄两种途径从体内消除。Cl = Clh + Clr,（四）清除率 (Clearance, Cl),内在清除率 （CLint, intrinsic clearance):是指在没有血流限制的情况下，肝代谢的总体能力，反映所有代谢酶的固有活性。,

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