血液及造血系统药理 (2)课件

1、第二十四章 血液及造血系统药理,第一节 抗贫血药 第二节 升高白细胞药 第三节 止血药和抗血栓药 第四节 血容量扩充药,第一节 抗贫血药,贫血：是指循环血液中的红细胞数或血红蛋白浓度长期低于同年龄和同性别正常人最低值,诊断标准 成年男性 血红蛋白 120 g/L，红细胞 4.5x1012/L 血细胞比容0.42 成年女性 血红蛋白 110 g/L，红细胞 4.0x1012/L 血细胞比容0.37,硫酸亚铁 枸椽酸铁铵 富马酸亚铁 山梨醇铁 右旋糖苷铁,铁 剂,吸收：Fe2+，小肠上段，被动转运，少部分以主动转运吸收。 影响因素： 肠粘膜: Fe2+ Fe3+ +去铁蛋白 铁蛋白储存 血液： 入血 Fe3+ +转铁蛋白 造血组织,促进 维生素C、胃酸、果糖、半胱氨酸等 妨碍 鞣酸、磷酸盐、抗酸药、四环素等,Fe2+,转铁蛋白,造血,药动学,作用与用途,1. 慢性失血性贫血 月经过多、消化道溃疡、痔疮等 2. 缺铁性贫血 营养不良、妊娠、儿童生长期等,血红蛋白恢复后需继续服药2-3个月 待体内铁储存恢复正常,不良反应,胃肠道刺激 饭后服用，呈剂量依赖性 偶尔便秘 因铁和H2S生成硫化铁，减

2、少了 H2S对肠壁的刺激作用。 注射用铁有局部刺激症状 长期大剂量可致铁中毒,小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒： 恶心、呕吐、休克、惊厥、死亡 解毒方法 用1-2% 碳酸氢钠洗胃，胃内给 予去铁胺。,急性中毒与解毒,叶 酸,构成 蝶啶核、PABA、谷氨酸 分布 动植物性食物，其中以酵母、 肝、绿叶蔬菜中含量最多。 特点 不耐热,药理作用,甲基供体 还原成N5-甲酰四氢叶酸，作为甲基供体，使维生素B12转变成甲基B12，而自身转变为FH4 传递一碳单位 传递(-CH3、-CHO、=CH2)，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷酸。,巨幼红细胞性贫血 叶酸对抗药引起的贫血（甲 氨喋呤、乙胺嘧啶） 3. VB12缺乏所致的恶性贫血,临床应用,含钴复合物，存在动物内脏、牛奶、蛋黄中 药理作用： 1、参与核酸和蛋白质的合成（dUMP-dTMP） 2、促进THFA类辅酶的循环利用 3、促进脂肪代谢,维生素 B12,叶酸和维生素B12作用示意图,叶酸,叶酸还原酶,二氢叶酸,dTMP,DNA,dUMP,维生素B6,甘氨酸,丝氨酸,蛋白质,甲硫氨酸,半胱氨酸,四氢叶酸,N5-甲基四氢叶酸,+甲基,N510-亚甲基

3、四氢叶酸,维生素B12,维生素B12,二氢叶酸还原酶,维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而被吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。,体内过程,1、恶性贫血和巨幼红细胞贫血 2、神经炎、神经萎缩、神经痛 3、辅助治疗白细胞减少、日光 性皮炎等,临床应用,90%由肾小管旁间质细胞分泌，促进红细胞增殖和分化，阻碍程序性死亡 结合红细胞膜表面高亲和力/低亲和力受体,重组人红细胞生成素 HuEPO,1、EPO缺乏性贫血 2、免疫性疾病 风湿性关节炎 艾 滋病 严重寄生虫病所致的贫血 3、适当补充铁,临床应用,忌用于高血压患者、易致血栓形成,第二节 升高白细胞药,由骨髓细胞/外周细胞产生的小分子糖蛋白 可调控造血功能 极低浓度就产生极强的生物活性 具多能性,造血生长因子,维生素B4：核酸和辅酶的组成部分 腺嘌呤 肌酐：提高多种酶的活性 地菲林葡萄糖苷：促进骨髓细胞增生升白新 重组人粒细胞集落刺激因子：G-CSF 重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子： 刺激骨髓细胞的分化、增殖、成熟,临床应用,骨髓移植病人 中性粒细胞减少症的辅

4、助治疗,生理情况下，机体内凝血和抗凝血，纤溶和抗纤溶，保持着动态平衡状态，一旦平衡遭破坏就会出现血栓性或出血性疾病。,第三节 止血药和抗血栓药,蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链,凝血特点,X Xa 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,凝血三阶段,一、促凝血药：维生素K（vitamin K）,基本结构为甲萘醌。 K1：存在于绿色植物中 K2：由肠道细菌合成 K3：人工合成 K4：人工合成,脂溶性,水溶性,止血药,药理作用,参与凝血因子II、VII、IX、X形成 它们的谷氨酸残基在羧化酶作用下形成9-12个-羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。,维生素K缺乏性出血：梗阻性黄疸、胆瘘；新生儿；广谱抗生素 抗凝药过量的解毒：双香豆素类或水杨酸过量引起的出血。 长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。,临床应用,iv过快时，潮红、出汗、胸闷、支气管痉挛 新生儿/早产儿溶血、黄疸及高胆红素血症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。,不良反应,二、抗纤维蛋白溶解药： 氨甲苯酸、氨甲环酸,结合纤溶酶的赖氨酸，阻断纤溶 用于纤溶亢进所致的出血 对慢性渗血

5、效果较好 可致血栓或诱发心梗 胃肠道反应,一、抗凝血药,1、体内体外抗凝药：肝素 2、体内抗凝药：香豆素类 3、体外抗凝药：枸橼酸钠,抗血栓药,肝 素,由是1916年首先从肝内发现而定名 是一种粘多糖硫酸脂，带大量负电 荷呈强酸性 现主要提取自猪小肠粘膜和牛肺,抗凝血药,吸收 口服无效，常静脉给药。 分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物 膜，肠道破坏失活。 贮存 部分被内皮摄取、贮存 代谢 肝素酶 排泄 多以代谢物形式经肾排出,药动学,1. 肝素在体内、体外均有强大抗凝作用 增强抗凝血酶III (ATIII)活性 激活肝素辅助因子II (HC II)肝素辅助因子II 直接催化灭活IIa因子,此效应需要高浓度的肝素 促进纤溶系统激活 (t-PA+TFPI 组织因子途径抑制物 ) 2. 抗血小板聚集 3. 降脂作用 4. 抗炎作用 5. 抗血管内膜增生作用,药理作用,血栓栓塞性疾病 弥漫性血管内凝血(DIC) 心脏手术、心导管、血液透析等体外抗凝,临床应用,1. 过量引起自发性出血 用注射鱼精蛋白 (protamine) 对抗 2. 血小板缺乏 3. 早产及胎儿死亡 4. 骨质疏松 5

6、. 过敏反应,不良反应,1. 肝肾功能不全 2. 有出血素质 3. 消化性溃疡、严重高血压、脑溢血患者 4. 脑外科手术 5. 妊娠及产后 6. 活动性肺结核、细菌性心内膜炎患者,禁忌症,对a抑制作用强，对a的抑制作用弱。 对血小板功能影响小 维持时间长，每日一次 促t-PA释放，有助血栓溶解。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。 药物：依诺肝素、替他肝素,低分子量肝素（LMWH）,抗凝血药,特异的强凝血酶抑制剂 能与体内游离或结合型的凝血酶结合，抑制凝血酶活性。 抑制、的活化，抑制介导的血小板活化，加强纤溶酶原激活剂的溶栓作用。,水蛭素,抗凝血药,特点： 比肝素强3-5倍，且不要求辅因子存在，因此能用于AT III 缺乏者的抗凝治疗。 生物利用度高 用途： 防止外科手术后的血栓形成 防止血管形成术后的血管再狭窄 弥漫性血管内凝血的急性期 不稳定型心绞痛，急性心梗病人 对肝素不能耐受的人,基本结构：4-羟基香豆素 双香豆素 (dicoumarol) 华法林 (warfarin) 醋硝香豆素 (acenocoumarol),香豆素类 (口服抗凝药),抗凝血

7、药,吸收 口服吸收慢、不规则 分布 与血浆蛋白结合率高(约100%)， 主要积聚在肺、肝、脾和肾中。 代谢 肝微粒体酶 排泄 肾,药动学,药理作用,仅体内有效 抑制VK环氧化物还原酶，妨碍VK的循环再利用而产生抗凝作用 起效慢，作用较持久 对已活化的凝血因子无影响，停药后各凝血因子的形成尚需一定时间。,防治血栓性疾病； 预防深静脉血栓形成； 预防来自心脏的动脉栓塞，如急性心梗。,临床应用,口服有效、价廉、维持时间长 但奏效慢、剂量不易控制,出血 表现为牙龈出血、血尿、皮肤粘膜瘀斑及其他脏器的出血。可用VK治疗。 皮肤和软组织坏死：机制不清 其他 胃肠道反应，粒细胞增多等,不良反应,肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗效降低。 肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。 保泰松、甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白，使游离型增加而增强疗效。 广谱抗生素如甲硝唑可抑制肠道菌群使维生素K合成减少也使其疗效增强。,药物相互作用,降低Ca2+浓度，妨碍Ca2+的促凝作用：枸橼酸钠钙 用于体外抗凝 引起低血钙，导致心功能不全,枸橼酸钠,抗凝血药,溶栓作用 使血浆纤溶酶原转变成纤溶酶，但对已机化的血栓无效,链激

8、酶 (SK)：-溶血性链球菌产生,二、纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药,临床应用： 6 h 急性肺动脉栓塞 深部静脉血栓 急性心肌梗死 避免合用抗凝药和抗血小板药,不良反应,出血 注射部位出现血肿；最近应用过抗凝药物的患者禁用；外科手术患者三日内不能用本品。 过敏反应 发热、寒战、头痛等,由人肾细胞合成，无抗原性。 直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而溶栓 在肝、肾灭活。 对脑栓塞疗效明显。 价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。 不良反应为出血及发热，较SK少。 禁忌证同SK。,纤维蛋白溶解药,尿激酶 (UK),1. 内源性t-PA由血管内皮产生 2. 与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合， 使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤 维蛋白血块溶解 3. 选择性结合“与纤维蛋白结合的纤溶酶” 4. 用于心肌梗死、肺血栓、脑卒中,组织型纤溶酶原激活物(t-PA),纤维蛋白溶解药,抗血小板药,三、抗血小板药,血小板： 是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。 功能： 粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物 (如ADP、5-HT等)，形成血栓。,1. 影响血小板代谢酶的药物 环氧化酶抑制剂：阿司

9、匹林 TXA2合成酶抑制剂：利多格雷 腺苷环化酶激活剂：前列环素 (PGI2) 磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫 (潘生丁) 2. 抑制ADP活化血小板的药物 噻氯匹啶、氯吡格雷 3. 血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 阿昔单抗 非肽类: lamifiban; xemilofiban,不可逆地抑制血小板环氧化酶 减少TXA2的产生 阻止血小板的聚集和释放,阿司匹林,临床应用 血小板功能亢进引起血栓； 降低急性心梗再梗死率和死亡率。,前列环素 (PGl2),激活腺苷环化酶，cAMP 抑制血小板聚集和分泌 扩张血管 拮抗TXA2的作用。,激活腺苷酸环化酶 抑制磷酸二酯酶 用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸 合用效果更好。 治疗量有头痛、头晕等不良反应。,双嘧达莫 又名潘生丁,强效血小板抑制剂； 干扰GPb/a受体结合纤维蛋白原 抑制ADP、AA、胶原、凝血酶和 5-HT等引起的血小板聚集 不良反应：腹泻、中性粒细胞减少,噻氯匹定,第四节 血容量扩充药,血容量扩充药 某些高分子化合物能在长时间内维持血液胶体渗透压而维持有效循环血量的一类药物。 常称血浆代用品，但不具备血浆的全部特性。 共同特点 具有一定的胶体渗透压 体内消除慢 不具有抗原性,高分子的葡萄糖聚合物 常用 中分子右旋糖酐70 低分子右旋糖酐40 小分子右旋糖酐10,右旋糖酐,1. 扩充血容量 分子较大，不易渗出血管，提高胶体渗透压，吸收血管外水分而扩充血容量。 如中分子右旋糖酐 2. 阻止红细胞和血小板聚集，改善微循环 稀释血液，降低血小板粘附、聚集，降低血液粘度而改善微循环。 如低分子右旋糖酐,药理作用,用于防治休克后期的DIC、心梗和脑血栓。 用于大量失血或血浆导致血容量降低、休克等紧急情况。 治疗脑水肿：右旋糖酐40有渗透利尿作用,临床应用,要 求,掌握主要治疗贫血的药物 掌握促凝血药和抗纤溶药 掌握抗凝血药、纤溶药、抗血小 板药,END,

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