芳香胺类药物的分析课件

1、第七章 芳香胺类药物的分析,对氨基苯甲酸酯类:盐酸普鲁卡因 酰胺类: 对乙酰氨基酚,芳 胺 类,季胺盐类： 磺酰胺类：,芳烃胺类,苯乙胺类:拟肾上腺素类药物 苯丙胺类,第一节 芳胺类药物的分析,对氨基苯甲酸酯类: 特点：芳伯氨基未被取代，芳环的对位有取代 酰胺类: 特点：芳伯氨基被酰化，且芳环的对位有取代,芳 胺 类,一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构和典型药物,具有对氨基苯甲酸酯的母体,结构中芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代,典型药物的结构,苯佐卡因,H,2,N,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,2,H,5,),2,H,C,l,盐酸氯普鲁卡因,Cl,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,酰胺键,酯键,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,H,3,),2,C,H,3,(,C,H,2,),3,N,H,H,C,l,盐酸丁卡因,（二）主要化学性质 (1) 芳伯氨基特性： 可显重氮化-偶合反应(芳香第一胺类反应) 与芳醛缩合 易氧化变色 (2) 酯键易水解特性： (3) 弱碱性： 脂烃胺侧链为叔胺氮原子，具有弱碱性 要采用非水溶液滴定法或亚硝酸钠

2、滴定法测定含量 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应,苯佐卡英除外,（4）溶解性： 具芳伯氨基，或同时具脂烃胺侧链，游离碱多为碱性油状物或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂 盐酸盐均为白色结晶或结晶性粉末，具有一定的熔点。在水和乙醇中易溶，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂 普鲁卡因盐酸盐水溶液加氢氧化钠或碳酸钠溶液，有油状的普鲁卡因析出,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质 （一）基本结构和典型药物, 芳伯氨基被酰化，并且在芳环对位有取代，, 共性为具有芳酰氨基,典型药物的结构：,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,醋氨苯砜,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,（二）主要化学性质 （1）水解产物呈芳伯氨基特性: 药物结构中具有酰氨基，在酸性溶液中易水解得具有芳伯氨基的产物 对乙酰氨基酚水解速度较快，而盐酸利多卡因、盐酸布比卡因的盐水溶液较稳定 （2）水解产物易酯化,(3)酚羟基的特性与三氯化铁发生呈色反应 是对乙酰氨基酚专属反应，用于区别同类药物利多卡因 （4）溶解性： 对乙酰氨基酚在热水中或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶,三、鉴别试验 （一）重氮化-偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应,注意：在鉴别时，首先要使溶

3、液成酸性，然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试剂。,直接：盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺,间接：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜 鉴别时先用酸水解后，在滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试剂。,（1）盐酸普鲁卡因的鉴别（直接）,盐酸普鲁卡因 ChP（2005） 鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录） 取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,（2） 对乙酰氨基酚的鉴别（间接）,对乙酰氨基酚 ChP（2005） 鉴别 （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。,特例：盐酸丁卡因,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,H,3,),2,C,H,3,(,C,H,2,),3,N,H,H,C,l,分子结构中不具芳伯氨基,芳香仲胺,芳香仲胺,酸性,亚硝酸钠试液,乳白色N-亚硝基化合物沉淀,与具有芳伯氨基的同类药物区别,（二）三

4、氯化铁反应,对乙酰氨基酚,（三）与重金属离子反应 1、盐酸利多卡因的鉴别 A、与重金属CU2的反应 盐酸利多卡因,碳酸钠试液,Cu2+,蓝紫色配位化合物,三氯甲烷提取,提取液显黄色,药典收载方法之一，相同反应条件下 芳胺类药物（苯佐卡因、盐酸普鲁卡 因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸丁卡因等） 无此反应,B、与钴盐反应,盐酸利多卡因,酸性,氯化钴试液,亮绿色细小钴盐沉淀,C、与汞盐反应,盐酸利多卡因,硝酸酸化,Hg+，,黄色,区别于对氨基苯甲酸酯类（显红色或橙黄色）,2、盐酸普鲁卡因胺的鉴别,酰胺键,盐酸普鲁卡因胺,H2O2，氧化,羟肟酸,FeCl3试液,羟肟酸铁,先显紫红色，随即呈暗棕色至棕黑色,药典收载,（四）水解产物的反应,盐酸普鲁卡因 ChP（2005）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,苯佐卡因的鉴别：,苯佐卡因,NaOH试液,乙醇,碘试液,黄色沉淀 碘仿臭气,（五）制备衍生物测定熔点 通常的衍生物为： 三

5、硝基苯酚衍生物 硫氰酸盐衍生物,（六）紫外特征吸收光谱 具有的苯环结构，具有紫外吸收光谱 针对不同的药物、不同的溶剂、不同的浓度、它们的吸收波长不同，吸收系数也不同,盐酸布比卡因 ChP（2005） 鉴别 （2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,（五）红外吸收光谱 当该类药物采用其他方法难以进行区别时，用红外吸收光谱就比较容易区别。,四、特殊杂质的检查 （一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 用对硝基氯苯、苯酚、硝基苯作原料，但都以对氨基苯酚为主要中间体制备对乙酰氨基酚。,1、乙醇溶液的澄清度与颜色 合成工艺中，用铁粉作还原剂 乙醇溶液的澄清度 如溶液浑浊，可与1#浊度标准液比较，不得更浓 乙醇溶液的颜色：检查中间体对氨基酚的有色氧化产物。 如显色，与棕红色2号或橙红色2号比较，不得更深,2、有关物质 主要杂质：中间体、副产物及分解产物。 例如：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶

6、氮苯、苯醌和醌亚胺等 检查对象：对氯苯乙酰胺 方法：TLC法，杂质对照品法 注意事项： 尽量在较低温度下进行，减少乙醚的挥发 供试品点样量大，点样直径不宜超过7mm 判断方法：供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更大，更深,3、对氨基酚,杂质来源 中间体、水解产物,反应原理,药物主成分对乙酰氨基酚无此呈色反应 注意事项： 对氨基酚对照液稳定性差，临用前配置 用于原料药中对氨基酚的检查，制剂用HPLC法,检查方法 对照法,取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。,（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,原理： TLC 杂质对照品法 对氨基苯甲酸最低检出量为0.01g 苯胺最低检出量0.01g,1.2%,精密量取本品，加乙醇稀释使成为每1ml中含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液。取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成每1ml中含30g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10 l，分别点于含有羧

7、甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（141 1 4）为展开剂，展开后，取出晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（2对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深。,（三）盐酸氯普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查 由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏过程中会产生4-氨基-2-氯苯甲酸，影响疗效和成品的颜色，故此需要对降解产物进行检查 1、高效液相色谱法（HPLC） 2、液相色谱与质谱联用法（LC-MS）,MS LC LC-MS LC-MS/MS LC-ESI-MS/MS LC-APCI-MS/MS LC-ESI-TOF-MS/MS LC-MALDI-TOF-MS/MS,LC-MS分析： 1、色谱条件 Zobax SB-C18 (150 mm4.6 mm, i.d., 5 m) Column temperature: 25 Mobile phase:0.5%HAc-CH3CN (0.5%HAc)=87: 13 flow rate: 1.0 ml/min Detectio

8、n wavelength: 254 nm,2、质谱条件 Positive Scan mode 80600 mau 喷雾电压：4000V 裂解电压：70V N2-9.5 L/min 干燥气压力：40psi 干燥气温度：350,4氨基2氯苯甲酸,（四）盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查,长效酰胺类局麻药， R-盐酸罗哌卡因心脏毒性大 临床使用S盐酸罗哌卡因,高效毛细管电泳,五、含量的测定,(一)亚硝酸钠滴定法 1、原理,终点指示：永停法（外指示剂法）,例：中国药典（2005年版）收载有 具有芳伯氨基的药物盐酸普鲁卡因及其注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、注射用盐酸普鲁卡因,具有潜在芳伯氨基的药物醋氨苯砜及其注射液,具酰胺,经水解,具硝基,经还原,2、主要测定条件 （1）加入适量KBr加速反应: KBr为催化剂 不同的酸影响反应速度：HBr HCl HNO3、H2SO4,NaNO2+HClHNO2+NaCl,K1,K2,K1300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度,在盐酸存在下重氮化反应,与芳伯氨基的游离程度有关 若芳伯氨基的碱性较弱，则成盐的比例较小，即游离芳伯氨基

9、较多，反应速度就快 若芳伯氨基碱性较强，则成盐比例较大，游离芳伯氨基较少，则反应速度就慢,（2）加过量盐酸的作用： 胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大 可以加快重氮化反应速度 增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性 防止偶氮氨基化合物的生成 结论：加速反应 注意事项：酸度不能过大,会阻碍芳伯氨基的游离，影响反应速度 可使亚硝酸分解,芳胺类药物:酸的摩尔比= 1:2.56,（3）控制温度：在1030条件下滴定 温度每升高lO，重氮化反应则加快2.5倍，但重氮盐分解速度亦相应地加速2倍 若温度过低，反应又太慢,（4）滴定管尖端插入液面下滴定 滴定速度：先快后慢 滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加入，使其尽快反应 将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再缓缓滴定 在近终点时， 剩余的芳伯氨基的浓度极稀，需在最后一滴加入后，搅拌15min，再确定终点是否真正到达,3、终点指示方法 永停滴定法 电位法 外指示剂法 内指示剂法,（1）永停滴定法中国药典收载,终点：电极起氧化-还原反应，电流计指针偏转,终点前：电极不起氧化-还原反应，电流计的指针指零,（2）外指示剂法： KI淀粉糊剂或试纸,2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O,碘化钾被氧化,遇淀粉，显蓝色,操作要点： 显色要立即 原因：指示剂在酸性条件下置于空气中一段时间后，空气将指示剂中KI氧化为I2而使淀粉变蓝色 样品易损失 弥补方法： 通过滴定度计算，得大概的用量 预先做一份求得大概用量，然后再准确测定， 蘸取试验时取量一定要少,(二)非水溶液滴定法 盐酸丁卡因、盐酸利多卡因等结构中含有弱碱性氮原子，药典收载方法采用非水溶液滴定法测定含量 滴定方法：大多以冰醋酸为溶剂，高氯酸为滴定液，针对不同药物采用不同的指示剂指示终点,(三)紫外分光光度法分子结构中都有苯环 中

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