11第八章缓释、控释制剂全

1、第八章 缓释和控释制剂,萘普生钠缓释片,第一节 概述,缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。,控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。,缓释控释制剂与普通剂型的比较,缓释药物是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式。尽管缓释药物在普通药物基础上，药物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严格控制，故与控释药物有本质的区别，二者的有效生物利用度的高低，药效的长短强弱，副作用的多少，大小皆不相同。,缓控释制剂的特点:,对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用

2、最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。,英文名称：,Sustained-release preparations Controlled-release preparations Modifiedrelease preparations,控释药物与缓释药物的比较 1)控释药物与缓释药物不同。 控释药物（CRDDS）Q=Kot药释速率符合0级方程。 缓释药物（SRP/ERP）Q=K1/2t药释速率符合0.5级方程，Q=KIT药释速率符合一级速率。 2)二种药物体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响因素的假设条件不同。控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。 3)缓释药物（ERP或SRP） 药释规律 释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程式Hyguchi方程。 释药速率恒定，控释药物（CRDDS）为复合零级动力学方程或Ficks定律。 4)主要目标 :缓释药物主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。 控制药物释放速率，包括使难溶药物释放加快。 药释精度:

3、对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。 严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。 药释类型: 包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。 对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。 临床效果: 临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。控释药物临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。,缓控释制剂的不足：,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,一、缓释、控释制剂释药原理和方法,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主

4、要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。,（一）溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散,（二）扩散原理,零级释放,不呈零级释放，符合Higuchi方程,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：,1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂,释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,（四）渗透压原理,利

5、用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。,由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+,（五）离子交换作用,缓、控释制剂技术类型 缓控释制剂的三种类型：定时、定速、定位释药。缓控制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不

6、溶性高分子固体分散技术等。 1. 定速释放技术 是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。 借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放。迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。,二、缓释、控释制剂的设计,2.定位释放技术 定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。 在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。 利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有，胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物粘附系统。 小肠定位给药系统（肠溶制剂）避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有，利用结肠高ph生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如-淀粉、果胶钙等。,3.定时释放技术,定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。 定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时

7、间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制pdds，超声波控制pdds和微波辐射pdds等。,“根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统”,24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂（delayed pulse formulation）在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。,1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性,（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素,（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作

8、用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,2. 生物因素,（二）缓释、控释制剂的设计,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,1.药物的选择,2.设计要求,（1）生物利用度（bioavailability) 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,（2）峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵

9、，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。,3. 缓释、控释制剂的剂量计算（略）,一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算； 也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。,4.缓释、控释制剂的辅料,缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,骨架型阻滞材料有：,溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,不溶性高分子材料 如乙基纤维素 肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,包衣膜阻滞材料有：,增稠剂：,是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸,2. 膜控型缓释、控释制剂,（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据中国药典2005年版的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。 （二）体内生物利用度和生物等效性 中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 （三）体内外相关性 系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。,第二节 缓释控释胶囊制备技术,第二节 缓释控释胶囊制备技术,目前上市产品中，大多数缓释控释胶囊内装缓释控释小丸，少部分装缓释颗粒，装缓释小片的胶囊更少。装缓释颗粒胶囊工艺比较简单，可用常规

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