08双磷酸盐在乳腺癌中的应用研究与进展-华中科技大学协和医院张涛教授

1、择泰(唑来膦酸)在乳腺癌中的应用及研究进展,华中科技大学协和医院 张涛,骨转移: 恶性肿瘤的一个显著并发症,“Bone metastasis is a catastrophic complication for most patients with cancer. Not only does it cause intractable pain . . . but also fracture after trivial injury, spinal cord compression, and hypercalcemia.”,Image courtesy of Dr. R Bukowski, Cleveland Clinic Foundation. Mundy GR. Cancer. 1997;80(suppl):1546-1556.,骨转移是常见疾病,全球5年的 患病人数 1000 1,肿瘤患者 骨转移发生率 2,中位 生存时间 月2-5,疾病,1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and

2、 Prevalence Worldwide. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.,骨髓瘤,183,70 - 95,6 - 54,乳腺癌,4,406,65 - 75,19 - 25,前列腺癌,2,369,65 - 75,12 - 53,肺癌,1,362,30 - 40,6 - 7,黑色素瘤,643,14 - 45,6,膀胱癌,1,110,40,15,肾癌,586,20 - 25,12,约70%的乳腺癌患者发生骨转移 4050%的患者第1个复发部位 症状：骨痛、高钙血症、骨折,仅20%发生骨转移的乳腺癌患者存活5年,乳腺癌骨转移,骨转移及骨相关事件可带来严重的后果,骨相关事件（SREs）包括： 放疗 缓解重度疼痛 治疗和预防病理

3、性骨折或脊髓压迫 病理性骨折 锥体骨折 其他骨折 脊髓压迫 骨骼手术 恶性肿瘤所致高钙血症（HCM),FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点,Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411 Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21,骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生,骨相关事件及其严重后果,1. Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; 2. Jacofsky et al. J Orthop Trauma. 2004; 3. Saad F, et al. Presented at: ECCO; October 30-November 3, 2005; Paris, France. Abstract 1265.; 4. Smith JA, et al. Urology. 1999; 5. Coleman RE. Cancer. 1997; 6. Abrahm JL. J Support

4、 Oncol. 2004.,骨转移如不经治疗，SRE将十分常见,SRE = Skeletal-related event; NSCLC = Non-small cell lung cancer. *PLACEBO ARM FROM ZOLEDRONIC ACID AND PAMIDRONATE TRIALS; ALL PATIENTS RECEIVED STANDARD ANTINEOPLASTIC THERAPIES. 1. Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.,Placebo arm*,50%,49%,51%,46%,0,10,20,30,40,50,60,70,Breast cancer1,Prostate ca

5、ncer2,Multiple myeloma3,NSCLC and OST 4,Patients with an SRE, %,Data are from placebo-control arms of bisphosphonate trials. 1. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88:1082-1090; 2. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.,2.71,2.20,3.70,1.47,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,Mean SREs/year,Breast cancer1,Lung cancer and other solid tumors2,Multiple myeloma3,Prostate cancer4,Patients with cancer,乳腺癌患者每年可能

6、发生多次骨相关事件,乳腺癌中骨相关事件的发生率,Lipton A, et al. Cancer, 2000;88:1082-1090;,*总SREs中不包含高钙血症,乳腺癌骨相关事件（SREs）发生率,病理性骨折可降低生存,病理性骨折与死亡风险增加显著相关1,2 乳腺癌 1.52 (1.28, 1.81) P .0001 多发骨髓瘤 1.44 (1.06, 1.95) P = .02 前列腺癌 1.29 (1.01, 1.65) P = .04,1. Hei Y-J, et al. Presented at: 28th Annual SABCS, 2005, Abstract 6036. 2. Saad F, et al. Presented at: ECCO 2005. Abstract 1265.,择泰在乳腺癌骨转移中的应用,骨转移的治疗目标,维持患者功能独立性和生活质量 预防首次 SRE 病理性骨折 脊髓压迫 恶性高钙血症 预防 SREs的再次发生 缓解骨痛,择泰作用机理: 中断恶性循环,Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13.,择泰

7、可阻碍肿瘤细胞与骨基质粘附结合,择泰可抑制破骨细胞活性,择泰可诱导破骨细胞凋亡,All images are Copyright 2006, Novartis Oncology.,减少细胞因子的产生 (如IL-6)1 直接的抗肿瘤活性(细胞抑制和细胞溶解)2-5 抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附6,7 抑制血管生成8,Reference 1-8,择泰比传统双膦酸盐更独特的作用机理,1.Derenne S, J Bone Miner Res. 1999;14:2048-2056.2. Aparicio A,. 1998;12:220-229. 3. FromiguO, J Bone Miner Res. 2000;15:2211-2221.4. Senaratne SG, Br JCancer. 2000;82:1459-1468. 5. Jagdev SP, Bone. 2000;26:S30. Abstract B11.6. Boissier S, Cancer Res. 2000;60:2949-2954. 7. Marion G, Bone. 1998;23:S279. A

8、bstract8. Wood J, Pharm Exp Ther. In press.,择泰是作用最强的双膦酸盐,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸二钠的100-850倍,两大临床试验证实 择泰可有效预防、延缓骨相关事件，显著缓解骨痛,010研究：择泰（唑来膦酸）与帕米膦酸随机对照研究,0,25 月 最终分析,双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性,唑来膦酸 8 /4mg，1次/34 周,随机化分组,唑来膦酸 4 mg，1次/34 周,n = 564,n = 526,帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/34 周 三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mg,n = 558,1,130例IV期乳腺癌患者 518例多发性骨髓瘤患者,13月 核心分析,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,49.6,29.8,0,10,20,30,40,50,60,择泰显著减低发生SRE的患者比率,Perce

9、nt of patients,P = .003,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321., 40%,多事件分析： 择泰显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达 20%,危险比 (95%可信区间),P 值,0.030,0.025,所有患者 (n =1,648),乳腺癌患者 (n = 1,130),0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2,有利于择泰,有利于帕米膦酸二钠,0.799,0.841,择泰显著降低骨相关事件(SRE) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠,危险降低,20%,16%,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,择泰可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SRE） 减少SRE患者比例和延迟SRE发生时间与帕米膦酸二钠疗效相当 多事件分析：择泰更显著降低骨相关事件（SRE）发生危险达20% 耐受性良好，安全性与帕米膦酸二钠90mg相当 给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入,010研究小结,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,1501研究：日本人群乳腺癌骨转移患者临床试验研究,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析,0.63,1.1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,全部患者,SRE发生率，次/年,择泰组,安慰剂组,择泰显著降低SRE年发生率,RR:0.57 P=0.016,Kohno N

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