1.7张广超糖皮质激素内分泌科ppt模板演示教学

1、糖皮质激素类药物临床应用指导原则 (在内分泌系统疾病中应用)的解读 张广超 2016.1.7,内容,一、肾上腺及其激素 二、糖皮质激素的发展史 三、糖皮质激素类药物的化学结构及作用 四、糖皮质激素类药物在内分泌系统疾病中的治疗原则,肾上腺皮质激素,盐皮质激素，人主要为醛固酮,糖皮质激素（氢化可的松、可的松）,性激素,肾上腺皮质所分泌 的激素的总称,肾上腺皮质球状带 每天分泌约200微克左右的醛固酮 肾上腺皮质束状带 每天分泌约1525毫克的皮质醇 游离皮质醇的血浓度约为1g/ml,肾上腺皮质球状带、束状带,C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；,皮质激素的基本结构为甾核, C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；,糖皮质激素的结构特点,糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；,糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性 午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.,糖皮质激素的昼夜节律变化,肾上腺皮质网状带

2、产生的性激素,雄激素（含19个碳原子） 主要为生物活性较弱的去氧表雄酮和雄烯二酮，也分泌少量睾酮。 雌激素（含18个碳原子） 通常肾上腺皮质激素是指糖皮质激素和盐皮质激素，不包括性激素 临床上常用的肾上腺皮质激素是指糖皮质激素,内容,一、肾上腺及其激素 二、糖皮质激素的发展史 三、糖皮质激素类药物的化学结构及作用 四、糖皮质激素类药物在内分泌系统疾病中的治疗原则,背 景,1855年以来人们一直在研究肾上腺皮质激素的生理作用和临床应用 1927年Rogoff和stewart通过动物实验证明了肾上腺皮质激素的存在 1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids结晶(GCs）第一个糖皮质激素药物（可的松）上市。 1942年从肾上腺皮质中提取纯化了28种甾体化台物，并确定了它们的化学结构，其中5种具有生物活性，包括可的松、氢化可的松等 1946年，美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成可的松(Cortisone) 1950年，Kendall获诺贝尔奖 1956年，合成糖皮质激素7000种之多。,人工合成糖皮质激素目的： 扩大糖皮质激素正常的代谢功能 抑制糖皮质激素

3、中盐皮质激素类活性的副作用,肯達爾 Edward Calvin Kendall (18861972) 美國Mayo Clinic,糖皮质激素的问世 -一个新的治疗时代的开始,賴希斯坦因 Tadeus Reichestein ( 18971996) 瑞士巴塞爾大學,亨奇 Philip Showalter Hench (18961965） 美國 Mayo Clinic,糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上 具有里程碑意义,1950诺贝尔生理/医学奖,内容,一、肾上腺及其激素 二、糖皮质激素的发展史 三、糖皮质激素类药物的化学结构及作用 四、糖皮质激素类药物在内分泌系统疾病中的治疗原则,糖皮质激素作用,生理状态下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程。 超生理的量应用的糖皮质激素抗炎、抗过度免疫等药理作用。,糖皮质激素的药理作用,1,2,3,4,对物质代谢的影响,允许作用,抗炎作用,免疫抑制、抗过敏作用,5,6,抗休克,其他,糖皮质激素对物质代谢的影向,糖代谢 蛋白质代谢 脂肪代谢 核酸代谢 水和电解质代谢,其 他,退热作用 血液和造血系统 中枢神经系统 骨骼 心血管系统 免疫系统,糖皮质激

4、素的分类,短效 作用时间多在812小时 中效 作用时间多在1236小时 长效 作用时间多在3654小时,口服 注射 局部外用或吸入,内源性 人工合成,糖皮质 激素,按作用时间分类,按给药途径分类,按来源 分类,外源性糖皮质激素,泼尼松Porednisone 泼尼松龙Prednisonlone 甲泼尼龙 Methylprednisolone 倍他米松Betamethasone 地塞米松Dexamethasone,内源性糖皮质激素,可的松 Cortisone,氢化可的松Hydrocortisone,全身用糖皮质激素常用药物,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化（肝脏）,糖皮质激素活性,可的松,氢化可的松,药效学,生理性替代治疗,生理性替代治疗,内源性糖皮质激素,生物利用度低于氢化可的松,作用特点,药动学,氢化可的松适用于肝功能障碍患者 急性或严重应激状态下使用氢化可的松,可的松,氢化可的松,是无活性代谢物,氢化可的松与可的松在肝脏代谢中互相转换,具有生理活性,26,糖皮质激素的基本结构及变异,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 亲脂性, 组织渗透, 快速到达靶位，抗

5、炎性 C9氟化 HPA轴抑制 肌肉毒性 抗炎 C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0,糖皮质活性 盐皮质活性,亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5,人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点,与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多； 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久； 生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。,药效学,可等剂量交换使用,可等剂量交换使用,外源性糖皮质激素,直接使用活性成分的强的松龙 适于肝功能障碍患者,作用特点,药动学,强的松龙,强的松,强的松龙具有生理活性 强的松龙与强的松在肝脏代谢中相互转换,强的松没有生理活性，也是强的松龙无活性代谢产物,糖皮质激素作用的评估指标,具有较强的抗炎活性,治疗指数高,起效快,药效平稳,有效性,安全性,药效平稳,具有较短的生物半衰期,治疗指数高,没有盐皮质激素作用,肝功能不全是否适用,对HPA轴抑制作用小,泼尼松龙(强的松龙

6、)、泼尼松(强的松),氢化可的松 x 4倍,治疗指数高,对HPA轴抑制作用较弱,有效性,中效激素，生物半衰期较短,肝功能不全是否适用,肝功能不全是否适用？,水钠潴留作用是可的松 0.8倍,安全性,甲泼尼龙(甲强龙),治疗指数高,泼尼松龙 x 1.25倍,氢化可的松 x 5倍,有效性,安全性,治疗指数高,对HPA轴抑制作用较弱,中效激素，生物半衰期较短,肝功能不全是否适用,肝功能不全是否适用？可安全使用,水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙,地塞米松和倍他米松,治疗指数高,泼尼松龙 x 5-6倍,氢化可的松 x 20-30倍,有效性,安全性,治疗指数高,对HPA轴抑制作用显著增加，,长效激素，生物半衰期大于36小时,肝功能不全是否适用,肝功能不全是否适用？可安全使用,水钠潴留作用明显降低几乎为 0,甲泼尼龙 x 4-5倍,常用糖皮质激素,糖皮质激素的适用范围,内分泌系统疾病,风湿性疾病和自身免疫病,呼吸系统疾病,用于原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症的替代治疗；肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救；重症亚急性甲状腺炎、Graves眼病、激素类生物制品药

7、物过敏的治疗等诊断和病因鉴别诊断库欣综合征 。,主要用于支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、放射性肺炎、结节病、特发性间质性肺炎、嗜酸粒细胞性支气管炎等,尤其是弥漫性结缔组织疾病皆有自身免疫参与，常见的如红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎等。,糖皮质激素的适用范围,重症患者（休克）,异体器官移植,过敏性疾病,于治疗各种原因所致的休克急性肺损伤，急性脑水肿等,如严重的荨麻疹等,用于异体组织器官移植排斥反应的预防及治疗；异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗,糖皮质激素的适用范围,神经系统损伤或病变,慢性运动系统损伤,预防治疗某些炎性反应后遗症,如急性视神经病变（视神经炎、缺血性视神经病变）、急性脊髓损伤，急性脑损伤等。,组织粘连、瘢痕挛缩等,肌腱末端病、腱鞘炎,内容,一、肾上腺及其激素 二、糖皮质激素的发展史 三、糖皮质激素类药物的化学结构及作用 四、糖皮质激素类药物在内分泌系统疾病中的治疗原则,（一）肾上腺皮质功能减退症,慢性肾上腺皮质功能减退症（chronic adrenocortical hypofunction）分为原

8、发性和继发性两类， 原发性者又称Addison病， 继发性者指下丘脑-垂体病变或手术等致促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足，以致肾上腺皮质萎缩所致。 【治疗原则】 1.基础治疗：包括患者教育、加强营养、纠正水电解质紊乱 2.糖皮质激素替代治疗。 3.预防急性肾上腺皮质危象，若出现危象先兆，应按照危象处理。 4.针对病因治疗：如结核、感染、肿瘤、白血病等。同时积极防治继发感染。 5.中药治疗。,肾上腺皮质功能减退症-糖皮质激素的应用,1.根据身高、体重、性别、年龄、体力劳动强度等确定 一合适的基础量， 原发性者首选氢化可的松， 继发性者可首选泼尼松。 2.应尽量模拟生理性激素分泌周期服药， 初始剂量按氢化可的松0.30.5 mgkg-1d-1， 8：00前服日总剂量的2/3， 14:0015:00服日总剂量的1/3。 更简便而常用的服药方法为：早上起床后用氢化可的松1015mg,下午（14:0015:00）用510mg。 如仍有失盐症状，可加用小剂量盐皮质激素如9-氟氢可的松每日0.050.20mg或每月肌内注射三甲醋酸去氧皮质酮125mg 。 剂量应根据24小时尿皮质醇和临床表现调节

9、。,肾上腺皮质功能减退症-糖皮质激素的应用,3.肾上腺切除后 行双侧肾上腺切除后，应维持氢化可的松2030mg/d口服。并应补充氟氢可的松。 分泌皮质醇的肾上腺腺瘤摘除术后，可用泼尼松，初始剂量10 mg/d，后渐减量； 肾上腺部分切除，激素替代剂量应适当减少甚或不补充，保持 24小时尿皮质醇在正常范围的下1/3区间，以利于下丘脑垂体肾上腺轴正常反馈的恢复。 4.伴糖尿病者，氢化可的松剂量一般不大于30mg/d，否则需增加胰岛素剂量并致血糖控制困难。 5.伴甲状腺毒症患者，应尽早糖皮质激素替代，不必等待甲状腺功能亢进症治疗结果。 6.伴甲状腺功能减退者，应先补充足量糖皮质激素后再补充甲状腺素，以避免甲状腺素增加而导致肾上腺皮质功能减退进一步加重。,肾上腺皮质功能减退症-糖皮质激素的应用,7.当遇应激情况时，必需在医师的指导下增加剂量。 轻度应激上呼吸道感染、拔牙等，将糖皮质激素量增加1倍，直至该病痊愈，一般45天之内即可控制。 重度应激如有如外科手术、心肌梗死、严重外伤和感染等，应给予氢化可的松至200300mg/d。在手术前数小时即应增加糖皮质激素用量。 不能口服者可以静脉滴注给药。应激过后逐步减至维持量，可在数日内每天减少用量1/31/2，直到维持量。 8.糖皮质激素应用评估无论是原发性还是继发性，肾上腺皮质功能减退患者替代剂量需要结合患者临床表现以及尿皮质醇水平， 但若使用地塞米松者，尿皮质醇水平亦不能反映体内糖皮质激素水平，更应结合临床表现。,（二）先天性肾上腺皮质增生症,先天性肾上腺皮质增生症（CAH）为一组常染色体隐性遗传性相关酶缺陷疾病。 先天性肾上腺皮质增生类型不同则生化改变和临床表现不同，但其共同特点是： 垂体分泌的ACTH分泌增加， 肾上腺皮质增生 不同程度的肾上腺皮质功能减退,先天性肾上腺皮质增生症糖皮质激素的应

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