张树才-郑州2013-12-27-晚期非小细胞肺癌治疗策略的思考课件

1、晚期NSCLC治疗策略的思考,首都医科大学附属北京胸科医院 肿瘤科 张树才 2013-12-27,肺腺癌突变情况,NCI:10基因 PIONEER EGFR血中浓度与疗效关系 ICOGEN血中标志物分析,至少有一种突变的患者 美国54% 中国71% KRAS 22% 7% EGFR 17% 40% EML4-ALK 7% 7% 双基因突变 3% BRAF 2% 2% 其他 3% 15%,Kris ASCO 2011 Planchard ELCC 2012 Wu JSMO 2011 Mitsudomi JCCO 2010,根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期：肺癌突变联盟（Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC）,Mark G. K, et al. 2013 WCLC PL.03-07,LCMC：733个样本，所有11种驱动 基因的致癌驱动基因发生率,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,5种最常见致癌驱动基因患者的生存期 （N=526）,Mark G. K, et al. 2013 WCLC PL.03-07

2、,有驱动基因患者的生存期：有 vs. 无靶向治疗,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,肺癌已进入个体化治疗时代,III期ENSURE研究：比较厄洛替尼对照吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者,P1.11-021,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,研究设计,主要终点：研究者评估的无进展生存期(PFS)* 次要终点：总生存 (OS), 客观有效率 (ORR),疾病控制率(DCR),安全性,分层因素 突变类型 PS评分 性别 国家,计划73%PFS事件后进行中期分析（截止2012/7/20） 由于厄洛替尼疗效明显优于化疗，独立数据监测委员会建议终止试验 所有PFS事件后进行更新分析（截止2012/11/19）,*独立审查委员会(IRC)评估用于证实研究者的评估结果,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,疗效: PFS（IRC评估，中期分析*）,IRC独立审查委员会,*截止2012/7/20,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-0

3、21.,疗效: EGFR突变类型亚组分析,厄洛替尼组中有1例患者是20号外显子突变，故未纳入此亚组分析,两种突变类型亚组均可见显著的治疗获益，其中19外显子缺失亚组获益更明显,CI可信区间,Yilong W, et al. 2013 WCLC P1.11-021.,Gefitinib (AstraZeneca),Erlotinib (Roche),目前已有三个临床应用的TKI药物,Icotinib(Zhejiang Bate),CYP2C19,CYP3A4,CYP2C9,CYP2D6,CYP3A4,CYP3A4,分子结构式,主要代谢酶,埃克替尼单中心一线治疗肺腺癌疗效数据,杨新杰等：中国肺癌杂志，2013；16（7）：364-368,本研究与一线研究IPASS 的ORR相似,杨新杰等：中国肺癌杂志，2013；16（7）：364-368,TKI药物一线突变研究ORR、DCR比较,杨新杰等：中国肺癌杂志，2013；16（7）：364-368,埃克替尼正在开展的研究（ CONVINCE ） EGFR突变患者凯美纳一线对比化疗+维持,PD,R,4X培美 曲塞+顺铂,凯美纳 125mg tid,

4、培美曲 塞维持,初治晚期B/ NSCLC 年龄18-75岁 预期生存 12周 WHO PS 0-2 可评价疗效 EGFR19、21 外显子突变,1:1,治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测,PD,PI：石远凯教授,EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的PFS,Mok et al NEJM 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell et al Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月,中位PFS (月),化疗 + EGFR-TKI联合治疗,吉非替尼联合同步化疗,厄洛替尼联合同步化疗,Gatzemeier U et al. JCO 2007; Herbst et al. JCO 2005,在非选择性人群中，化疗与TKI 同步联合未有额外获益,序贯治疗,Chemo x 4-6,Ma

5、intenance TKI,2nd/3rd line therapy,Death,FAST ACT-II 研究设计,主要终点：PFS (独立审查委员会评估) 次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II 主要终点 PFS (2012/6/22更新),Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II EGFR突变亚组的PFS与OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II：EGFR野生型亚组的PFS与OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,基于FASTACT-II研究结果，非选择性晚期NSCLC患者可以从一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式获益；但亚组分析显示，该

6、获益仅来源于EGFR突变患者！,化疗-TKI序贯交替模式能否惠及更多患者及进一步延长EGFR突变患者的PFS及OS？,一线培美曲塞/吉非替尼交替治疗EGFR突变的 晚期NSCLC患者的II期单臂研究,N. Yoshimural, et al, 2012 ESMO 1258P,研究结果,N. Yoshimural, et al, 2012 ESMO 1258P,该项前瞻性研究再次证实，EGFR突变患者可从一线交替治疗获益 （与历史数据对照，PFS获益优于EGFR-TKI单药治疗）！,一线吉非替尼与多西他赛/顺铂交替治疗 EGFR突变的晚期NSCLC的II期研究,主要终点：2年PFS率（ 11/33） 截止2013-3-31，33例患者中 25例可再次使用吉非替尼 中位随访时间36.3个月 12例PFS2年（达到主要研究终点）,Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.,2个月,2周,2个周期,易瑞沙进展,研究结果,Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.,一项局部晚期/转移性非鳞NSCLC一线治疗中比较培美曲塞

7、联合顺铂化疗后继以 吉非替尼维持与吉非替尼治疗的 随机对照III期临床研究 MO06.04,Yang JCH, et al. 2013 WCLC MO06.04.,临床研究设计,主要终点：PFS,Yang JCH, et al. 2013 WCLC MO06.04.,研究结果：,两组患者的PFS无显著差异 (P=0.217) 共141例患者获取了EGFR突变信息，其中突变患者74例 在突变患者中，两组PFS未见显著差异 (P=0.585) 在野生型患者中，培美曲塞组PFS优于吉非替尼组 (P=0.001) 培美曲塞组药物相关3/4级不良反应更常见；但是两组 总不良事件发生率相当,Yang JCH, et al. 2013 WCLC MO06.04.,研究结论：,在突变状态未知的优势患者一线治疗中培美曲塞 联合顺铂后继以吉非替尼维持的PFS与吉非替尼 单药无显著差异 野生型患者不能从吉非替尼治疗中获益 即使对于“优势人群”来讲，突变仍然是靶向药 物疗效预测的重要因素，在这部分人群中，一线 治疗前仍需要进行EGFR基因突变检测,Yang JCH, et al. 2013 WCLC MO06

8、.04.,关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考,FAST-ACT II研究显示，一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组； 对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式； 近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究。,EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？,DELTA & TAILOR 研究,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006 Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501,主要终点 OS （统计假设：多西他赛优于厄洛替尼),主要终点 PFS （统计假设：厄洛替尼优于多西他赛） 次要终点 OS，ORR，安全性 EGFR阴性亚组分析,后续不允许交叉治疗,DELTA,TAILOR,EGFR野生型患者PFS（ DELT

9、A & TAILOR）,Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006 Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501,PFS,比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806,多中心、随机、对照、开放、II期研究 主要终点：无进展生存期 (PFS) 次要终点 4/6个月PFS率 总生存期 (OS) 客观缓解率 (ORR) 生活质量 (FACT-L问卷) 安全性 评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042. Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG0806：研究结果,Yang JJ, et al. 2013 ASCO Abstract 8042.,结论：CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS与DCR 显著优于吉非替尼的研究,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806：OS,培美曲塞组的中位OS有优于吉非替尼组的趋势,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,EGFR突变分析,Qing Zhou, et al. 2013 WCLC Abstract O15.07.,测序法中有29.6%的假阴性率,CTONG 0806：结论,CTONG 0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者的PFS、DCR显著优于吉非替尼的研究，并且OS也有改善趋势 二线治疗前应当明确患者的EGFR突变状态以指导治疗决策，ARMS比直接测序更好，因其能更好地定义获益于EGFR-TKI的患者人群 对于EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者的二线治疗，由于具有良好的疗效和耐受性，培美曲塞值得推荐,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,野生型NSCLC二线治疗研究结果总结,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07. Okano

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