晚期费小细胞肺癌的靶向治疗课件

1、晚期NSCLC的靶向治疗 2010.6.8,一线化疗(含铂双药联合方案),二线化疗(多西他赛，培美曲塞),晚期NSCLC的化疗现状,- 有效率：25%-35%,- 1年生存率：26%- 43%,- 缓解率：10%；,- 总生存：6-8月,一线含铂两药化疗疗效已达瓶颈, 二线化疗疗效有限,- 总生存：7.4-10.3个月,晚期NSCLC传统治疗模式,50%患者,分子靶向治疗,分子靶向治疗- 是指以细胞受体或 抗原、细胞信号调控分子、关键基 因及血管等水平为靶点的治疗。,根据药物作用的靶点和性质，靶向治疗药物可分为以下几类：,靶向治疗药物分类,- 直接血管形成抑制剂: 内皮抑素 (Endostatin 恩度) - 其他：沙利度胺 (Thalidomide），角鲨胺(Squalamine),1. 以EGFR为靶点：Erlotinib, Gefitinib, Cetuximab等,2. 以血管生成为靶点：,- 间接血管形成抑制剂: VEGF抗体 (Bevacizumab，贝伐单抗) VEGFR和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 (Sorafenib, 索拉非尼),3. mTOR抑制剂，PKC-a抑制

2、剂，CDKs抑制剂，COX-2抑制剂等,EGFR抑制剂,酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI) Erlotinib，Gefitinib等 EGFR细胞外抗体: 在胞外与EGFR结合，阻断配体与其结合，从而阻断下游 的信号传导, Cetuximab等 EGFR / VEGFR双重抑制剂,EGFR-TKI Vs. 安慰剂,已经完成的全球靶向治疗III期临床研究,- ISEL (吉非替尼 Vs. 安慰剂),- BR.21 (特罗凯 Vs. 安慰剂),EGFR-TKI Vs. 化疗,- INTEREST (吉非替尼 Vs. 多西他赛),- V15-32 (吉非替尼 Vs. 多西他赛),- ISTANA (吉非替尼 Vs. 多西他赛),- TITAN (特罗凯 Vs.多西他赛 or培美曲塞 ),EGFR-TKI Vs 多靶点 （ Zactima vs. 特罗凯）,IDEAL研究（03年）,IDEAL研究研究设计,入组 组织学/细胞学确认为局部晚期或转移性NSCLC 手术或放疗无法治愈的III/IV期患者 接受过1-2次化疗(其中至少一次含铂类)方案后复发

3、或难治患者,随 机 分 组,吉非替尼 250 mg 每日一片,吉非替尼500 mg 每日一次,主要终点 客观缓解率 药物安全性 次要终点 疾病控制率 症状改善率 无进展和总体生存 生活质量改变 日本/非日本患者疗效和安全性的差异,IDEAL1: 随机、双盲、平行、II期、多中心临床研究(包括日本,欧洲,澳大利亚,南非43个中心) IDEAL1: 总入组数=210, 日本入组数=102,Fukuoka et al 2003,IDEAL2: 随机、双盲、II期、多中心临床研究(美国30个中心) IDEAL2: 入组数=221,Kris et al 2003,入组 病理确诊为IIIB/IV期NSCLC 至少接受过2次或以上化疗(包含铂类和多西他赛)方案 最近一次化疗疾病后进展(79%)或出现难以耐受的毒副反应(18%),主要终点 客观缓解 症状改善 次要终点 总体生存 药物安全性 总体生活质量,继续使用直到疾病进展或无法承受的药物毒性,IDEAL1,IDEAL2,症状改善率(%),Fukuoka et al 2003,IDEAL1,IDEAL2,症状改善率 (%),客观缓解全部为部分缓解 总

4、体：客观缓解+疾病稳定与疾病进展 P0.001 总体：疾病稳定与疾病进展 P=0.02,Kris et al 2003,IDEAL研究：250和500mg易瑞沙疗效相近,250mg 组：55%患者治疗一周后症状缓解 500mg组： 58%患者治疗一周后症状缓解,IDEAL研究,PFS,OS,- Median PFS,250mg/d: 2.7个月 500mg/d: 2.8个月,- Median OS,250mg/d: 7.6个月 500mg/d: 8.0个月,易瑞沙对亚裔患者更有效,IDEAL1, Fukuoka et al 2003,IDEAL1 首次发现EGFR-TKI疗效与种族相关,根据研究结果，250mg每日一次的剂量即可见 明确的临床疗效，且耐受性良好 后续研究中推荐250mg作为治疗剂量 首次发现EGFR-TKI疗效与种族相关，在亚裔中 可能更有优势,IDEAL研究小结,BR.21研究（05年） National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group,ISEL研究（05年） Iressa Survival Evalu

5、ation in Lung Cancer,EGFR-TKI和安慰剂比较,210个中心/28个国家和地区/1692例患者入组 根据组织学/性别/体力状态评分/吸烟状态/不能耐受和难治性分组 中东欧/亚裔/北欧/中南美为36%/24%/16%/14%,临床终点 主要终点 - 总生存 次要终点 至治疗失败时间 客观缓解率 生活质量/症状 安全性 探索性终点 肿瘤生物标记物分析 (如：EGFR),吉非替尼 (250 mg/day) + BSC,安慰剂 + BSC,随机分组 (2:1),入组条件 组织学/病理学证实 局部晚期/转移性NSCLC 既往接受1或2次化疗 对最近一次化疗不能耐受或最后一次化疗周期90天内出现进展,Thatcher N et al, 2005,BR.21研究没有这个限制,ISEL 研究设计,NSCLC Failed 1 or 2 Prior Therapies (N=700) 没有规定必须 入组耐药的患者,厄罗替尼 150 mg/d PO + 最佳支持治疗,安慰剂150 mg/d PO + 最佳支持治疗,vs,Survival + QOL,Survival + QOL,S

6、hepherd, et al. ASCO. 2004 (abstr 7022).,NCIC BR.21研究设计,2:1随机,Probability of survival,BR21,HR 0.73* p0.001,两个研究的人群不同 ISEL研究的患者更为难治 90% 对最近的一线化疗耐药 只有 18% 的患者对最近一线化疗曾有过缓解 (BR21 40%) 45%的患者对最近一线化疗的反应是进展 (BR21 21%),ISEL & BR21：OS均显著长于安慰剂,Thatcher et al, 2005; Shepherd et al, 2005; Blackhall et al, 2006,ISEL和 BR.21研究,ISEL & BR21研究小结,两试验均表明EGFR-TKI药物组OS显著长于安慰剂组 女性、腺癌、不吸烟、亚裔患者是其优势人群 至今没有头对头的前瞻性III期研究直接比较吉非替尼和厄罗替尼,EGFR-TKI和二线化疗比较,吉非替尼与二线多西他赛比较的研究汇总,*：差别达到统计学显著性 *：达到预设的非劣效性界值,1. Cufer T, et al. Anticance

7、r Drugs. 2006;17(4):401-9. 2. Maruyama R, et al. J Clin Oncol. 2008;26(26):4244-52. 3. Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18. 4。Lee DH et al JCO 2008; 26(15S) : 8025,INTEREST 研究设计,多西他赛 75 mg/m2 每三周方案,吉非替尼 250 mg/day,1:1 随机分组,入组病例 年龄 18 岁 生存预期8周 既往化疗进展或复发 可继续接受多西他赛治疗 既往1或2次化疗 (至少1次含铂方案) 体力评分PS 0-2,研究终点 主要终点 总生存期 协同分析 (1) 所有人群非劣效 (2) EGFR 基因复制高 表达(FISH阳性) 人群优效性 次要终点 无疾病进展生存期 客观有效率 生活质量改善率 疾病相关症状 安全性和耐受性 探索性终点 生物标记物,2007，随机、开放、平行、国际多中心的期临床研究,INTEREST试验疗效评价- PFS,INTEREST - 总生存期 (全体PP人群),1.0,

8、INTEREST研究- 生活质量,P=0.0026,P0.0001,P值来自协变量logistic回归分析。预先设立的临床相关症状改善的定义为FACT-L和TOI评分改善6分；,持续临床相关症状改善的患者%,INTEREST 研究小结,在全体人群的观察中，易瑞沙用于二线治疗可达到与标准二线化疗相等的生存疗效，并具有安全性、方便性和生活质量方面的优势。,INTEREST研究中不同性别患者的生存,女性,男性,Months,Gefitinib Docetaxel,40,Months,INTEREST研究中不同种族患者的生存,非亚裔,亚裔,Probability of survival,Probability of survival,INTEREST研究中不同病理类型患者的生存,非腺癌,腺癌,Histology by treatment interaction, p = 0.2746,Probability of survival,Gefitinib Docetaxel,408 404,303 295,213 214,150 149,98 94,58 62,35 32,23 17,8 4,0

9、0,0 0,At risk:,Probability of survival,315 306,215 208,123 125,75 79,33 45,25 27,15 14,8 7,6 3,0 0,0 0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Months,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Months,N Events Median (mo),Gefitinib 315 274 6.4,Docetaxel 306 259 6.9,HR (95% CI) = 1.07 (0.90, 1.27) p = 0.4467,N Events Median (mo),Gefitinib 408 319 8.5,Docetaxel 404 317 8.9,HR (95% CI) = 0.99 (0.84, 1.15) p = 0.8647,INTEREST 研究-亚组分析,在各种类型的患者中，本研究提示Gefitinib都 可以取得与化疗相近的疗效 亚组分析上，女性、腺癌、不吸烟或亚裔的患 者无论使用化疗还是TKI，生存预后都比男性、 非腺癌和吸烟患者好,NSCLC二线治疗:特罗凯与化疗疗效比较,1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123-32; 2OSI and Roche data on file 3Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095-103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354-62; 5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-97 6Cullen M, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I):440s (Abs LBA7

《晚期费小细胞肺癌的靶向治疗课件》由会员F****n分享，可在线阅读，更多相关《晚期费小细胞肺癌的靶向治疗课件》请在金锄头文库上搜索。