01第一章生物制药概论

1、第一章 生物制药概论,第一节 生物药物的来源、特性、分类与制备 第二节 国内外生物制药技术发展概况,第一节 生物药物的来源、特性、分类与制备,一：生物药物的定义 二：生物药物的来源 三：生物药物的特性 四：生物药物的分类 五：生物药物的制备原理,一：生物药物的定义,生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等学科的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液中，综合利用物理学、化学、生物化学、药学、生物技术等方法制造出来的，用于预防、治疗、诊断的药物和制品。,二：生物药物的来源,从天然的生物材料为主，包括人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物中制取而来。,乳汁中分泌人凝血因子IX的转基因山羊,三：生物药物的特性,1：药理学特性 2：生产制备过程中的特性 3：检验上的特殊性,1：药理学特性,（1）治疗的针对性强-如细胞色素C，对于组织缺氧所致的疾病具有显著疗效。 （2）药理活性高 （3）兼具营养价值-生物药物中的蛋白质、核酸、粮类、脂类，在具有药理作用之外，还均具有营养作用。 （4）毒副作用相对较小 （5）常常出现异体蛋白的免疫反应+过敏反应。,2：生产制备过程中的特性,（1）原料中有效物质含量

2、很低-胰腺中胰岛素含量只有0.002%。 （2）稳定性较差-生物活性物质受到温度、PH值改变、压力、酶作用时常常失活和变性。 （3）容易腐败-生物药物容易吸潮、长菌，从而腐败而失去药理作用。 （4）注射用药有特殊要求-生物制剂由于易被胃肠道中的酶所分解，因此常常做成注射用药。注射用药必须做到无热源、不过敏、无不溶性颗粒。,3：检验上的特殊性,（1）均一性检验。 （2）安全性检验。 （3）稳定性检验。 （4）有效性检验。 （5）理化检验。 （6）生物活性检验。,四：生物药物的分类,（一）：按药物的化学本质来分类 （二）：按药物的来源来分类 （三）：按药物的生理功能和用途分类,（一）：按药物的化学本质来分类,1：氨基酸及其衍生物类药物 2：多肽和蛋白质类药物-蛋白质类药物有白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素，多肽类有催产素、降钙素、胰高血糖素。 3：酶与辅酶类药物-消化酶、氧化还原酶、抗肿瘤酶。 4：核酸及其降解物和衍生物类药物-DNA、RNA、多聚核苷酸、单核苷酸、碱基，5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤。 5：糖类药物-以粘多糖为主， 6：脂类药物-脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类。 7：细胞

3、生长因子类药物-基因工程白细胞介素（I L）。红细胞生成素（EPO）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子。 8：生物制品类药物,（二）：按药物的来源来分类,1：人体组织来源的生物药物-人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。 2：动物组织来源的生物药物-蛇毒、蜂毒。 3：植物组织来源的生物药物-是中草药的主要成份。 4：微生物来源的生物药物-抗生素、氨基酸、维生素、酶。 5：海洋生物来源的生物药物-种类繁多、成份复杂。,（三）：按药物的生理功能和用途来分类,1：治疗药物-各类临床用药。 2：预防药物-疫苗、菌苗、类毒素 3：诊断药物-免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药物、基因诊断药物。 4：其它生物医药用品-保健品、化装品、食品、医用材料和敷料。,五：生物药物的制备原理,（一）：生物药物原料的选择、预处理、与保存方法 （二）：生物药物的提取 （三）：生物药物的分离纯化方法,（一）：生物药物原料的选择、预处理、与保存方法,1：原料选择 2：原料预处理 3：原料保存方法,1：原料选择,（1）有效成份含量高， （2）原料丰富易得， （3）杂质含量少， （4）原料成本低。 植

4、物原料应注意采收的时期，以免有效成份积累不足。 动物原料要注意动物的年龄和性别。 微生物原料应注意其对数生长期。,2：原料预处理,动物原料采集后应立即去除结缔组织、脂肪组织，并就地冷冻。 植物原料采集后就地除去不用的部分。 微生物材料采集后应将细菌细胞和培养液分开，并进行保鲜处理。,3：原料保存方法,（1）冷冻法-常用-40进行速冻。 （2）有机溶剂脱水法-常用的有机溶剂是丙酮，因为它对于没有破坏作用，如用它来保存脑垂体。 （3）防腐剂保鲜-如用乙醇、苯酚，该方法适用于液体原料，如发酵液、提取液。,（二）：生物药物的提取,1：生物组织与细胞和破碎 2：有效成份的提取,1：生物组织与细胞和破碎,（1）磨切法-组织捣碎机、胶体磨、匀浆器、匀质机、球磨机、乳钵。 （2）压力法-加压破碎、减压破碎 （3）反复冻融法- （4）超声波震荡破碎法- （5）自溶法- （6）酶解法-,2：有效成份的提取,（1）提取试剂-水、缓冲溶液、盐溶液、乙醇、氯仿、丙酮。 （2）提取方法-盐析、萃取、渗透、过滤。,（三）：生物药物的分离纯化方法,1：蛋白质药物的分离纯化方法 2：核酸类药物的分离纯化方法 3：糖类药

5、物的分离纯化方法 4：脂类药物的分离纯化方法 5：氨基酸药物的分离纯化方法,1：蛋白质药物的分离纯化方法,（1）沉淀法 （2）按分子大小分离 （3）按分子所带电荷进行分离 （4）层析法分离,（1）沉淀法,盐析法 有机溶剂沉淀法 等电点沉淀法 与靶物质特异性结合沉淀法,（2）按分子大小分离,超滤法 透析法 凝胶层析法 超速离心法,（3）按分子所带电荷进行分离,离子交换术层析法 电泳法 等电点聚焦法,（4）层析法,亲和层析法-与靶物质特异性结合，再进行层析的方法。 疏水层析法-用于分离非极性药物。,2：核酸类药物的分离纯化方法,（1）提取法生产方法-先得取核酸与蛋白质的复合物，再解离核酸与蛋白质，然后分离RNA与DNA。 （2）发酵法生产方法-主要用于生产单核苷酸。,3：糖类药物的分离纯化方法,（1）提取方法 （2）分离方法,（1）提取方法,非降解法-主要用于提取动物组织中的粘多糖，提取所采用的溶剂是水、盐溶液。 降解法-主要用于提取结合牢固的粘多糖，如从软骨中提取硫酸软骨素就是采用碱降解法，提取与蛋白质结合的多糖则常常采用酶解法。,（2）分离方法,沉淀法-乙醇沉淀是最常用的方法，4-5倍

6、量的乙醇能使任何组织中的粘多糖完全沉淀。 离子交换层析法-采用阴离子交换剂，如Dowex-I-X2离子交换树脂、DEAE-离子交换纤维素等。洗脱液用氯化钠溶液进行梯度洗脱。,4：脂类药物的分离纯化方法,提取方法-常用的溶剂有氯仿、甲醇。 纯化方法 （1）沉淀法，利用脂质在丙酮中溶解度不同而将其沉淀。 （2）吸附层析法，常用的吸附剂有硅胶、氧化铝。洗脱常常采用逐渐增大极性的洗脱液来进行洗脱，非极性的脂肪先流出，极性的脂肪后流出。 （3）离子交换层析法，如TEAE-纤维素对于分离脂肪酸和胆汁酸特别有效。,5：氨基酸药物的分离纯化方法,（1）氨基酸的生产方法 （2）氨基酸的分离方法,（1）氨基酸的生产方法,蛋白质水解法-有酸水解、碱水解、酶水解三种方法，其中以盐酸水解最为常用。盐酸水解的优点是水解迅速、完全、产物全部是L-型氨基酸、盐酸水解的缺点是色氨酸全部被破坏、丝氨酸部份被破坏。碱水解易产生消旋作用，故较少使用。酶水解常常不够完全彻底。 发酵法-利用细菌发酵、提取生产氨基酸。 化学合成法-一般得到的是DL-氨基酸，需要进行异构体拆分。 酶促合成法-通过酶工程来生产氨基酸，特点是工艺简单、

7、转化率高、副产物少、易提纯。,（2）氨基酸的分离方法,沉淀法-依据不同氨基酸的溶解度差异进行沉淀分离。 吸附法-利用活性炭对其进行吸附。 离子交换法-常用离子交换剂为强酸性阳离子交换树脂，洗脱方法主要采用PH梯度洗脱。,第二节 国内外生物制药技术发展概况,1、美国 （1）1991年生物技术产品的销售额为59亿美元、 （2）1996年达101亿美元、 （3）1997年达130亿美元、 （4）2000年达500亿美元。 2、日本 （1）1991年生物技术产品销售额为2648亿日元、 （2）1996年达6552亿日元。,美国已批准了56种生物制剂部分摘录（1）,产品 公司 主要适应症 - 人胰岛素 Eil Lilly 糖尿病 人生长激素 Eil Lilly 儿童生长激素缺乏症& 2a干扰素 Hoffmann-La Rocke 白血病 a-2b干扰素 Schering-Plough 白血病、爱滋病、肝炎 小鼠抗CO3单抗 Ortho Biotech 肾、心移植排斥反应 乙肝疫苗MSD Merck 乙型肝炎 t-pA（altepl-ase） Genentech 急性心肌梗死、肺栓塞 B型嗜血性流

8、感疫苗 Praxis Biologics B型嗜血性流感,美国已批准了56种生物制剂部分摘录（2）,产品 公司 主要适应症 - EPO Ortho Biotech 慢性肾衰竭贫血 a-n3干扰素 Interferon Sciences 性疣 r-1b干扰素 Genentech 类风湿 rG-CSF Amgen 化疗所致的白细胞减少 GM-CSF Immunex 自体骨髓移植 白细胞介素-2 Chiron 转移性肾癌 凝血因子VII Genetics Institute 血友病,美国已批准了56种生物制剂部分摘录（3）,产品 公司 主要适应症 - -1b干扰素 Berlex Lab Chiron 多发性硬皮病 -葡萄糖苷脂酸 Genzyme Gaucher遗传病 单抗治疗剂 Centocor 抗血液凝固 因子VIII Novo 血友病 Humalog Lilly 糖尿病 Nateplase 三井-持田 溶血栓 alfacon-1干扰素 Amgen 慢性丙肝 干扰素8-nl Otsuka（日本） 治疗蕈样真菌病,我国目前能够生产的生物制剂（1）,（1）a-1b干扰素 （2）a-2a干扰素 （3）a-2b干扰素 （4）r干扰素 （5）白介素-2 （6）粒细胞集落刺激生长因子G-CSF （7）粒细胞-巨噬细胞集落刺激生长因子GM-CSF,我国目前能够生产的生物制剂（2）,（8）链激酶 （9）促红细胞生成素EPO （10）碱性成纤维细胞生长因子bFGF （11）人生长激素GH （12）人胰岛素 （13）乙肝疫苗 （14）痢疾疫苗,

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