(课件)-磷酸二酯酶（pde）及其抑制剂概述

1、磷酸二酯酶(PDE)及其 抑制剂概述,氨茶碱 抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平滑肌。 双嘧达莫 可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增多，从而抗血小板聚集。 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?,药理书上写道：,内容提要,PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望,一 PDE同工酶结构，种类和分布,磷酸二酯酶（phosphodies-terase，PDE）全酶是多聚体，由若干亚单位组成，包括催化区，调节区和未知功能区。 催化区是高度保守同源的区域，有20 %25 %的序列是一致的,也是PDE 非选择性抑制剂的作用靶点。 各种PDE同工酶的调节区与未知功能区在氨基酸链长度与顺序上有很大差异。,AC,cAMP cGMP,PDE1-4,8,10,GC,5pAMP 5pGMP,ATP GTP,作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于靶器官。,PDE5,7,二 PDE3分布，特点

2、及其抑制剂,主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨力农、米力农等。 PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增强和周围血管扩张。,氨力农,作用机制 抑制细胞因子的产生 抑制NO的过度产生 对神经激素的影响 药理作用研究 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率,米力农,氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化道反应，血小板减少等不良反应。口服制剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用的药物而投放市场。 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速，半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常情况。,三 PDE4分布，特点及其抑制剂,PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细胞(M) 、嗜酸粒细胞( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。 研究发现PDE 有2 种同工酶,即HPDE 和LPDE ,对于HPDE 的抑制会引起

3、严重的胃肠道副作用,而抑制LPDE 则有较好的疗效。在此基础上进行第二代PDE 抑制剂的开发研究。,PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 主要药物： 第一代 洛利普兰（ rolipram） 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）,德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）,洛利普兰(rolipram),商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处于上市申请阶段。 Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应，从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结合所致。,西洛司特（cilomilast）,是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； 由于选择性地

4、与PDEL相结合，其胃肠道不良反应较第一代的洛利普兰明显减轻； 目前该药在我国治疗COPD正在做/期临床试验。,罗氟司特( roflumilast),临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性和耐受性均良好； 目前还处于临床研究阶段。,四 PDE5分布，特点及其抑制剂,PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板中,以cGMP 为特异性底物。 主要药物： 西地那非，伐地那非，塔达拉非 双嘧达莫 扎普司特(zaprinast),三种PDE5抑制剂比较,Sildenafil,sildenafil通过内皮依赖性海绵体组织NO 释放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。,PDE5抑制剂的副作用,全身症状： 头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不适，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿； 循环系统： 心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压； 视觉系统： 对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内压升高；,PDE5抑制剂的药物相互作用,PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压药者禁用。 与CYP450

5、3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量。,双嘧达莫(dipyriamole),一、心血管方面 A B,抑制心肌对其摄取,兴奋AC,抑制PDE,腺苷,cAMP,冠脉扩张,减少腺苷的分解和再摄取,腺苷,激活AC,抑制血小板的聚集作用,血小板中cAMP,抑制PDE,二、抗病毒作用与应用 广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用，并能增强某些抗病毒药作用。 临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿秋冬季腹泻、普通感冒等，均取得了不同程度的疗效； 三、皮肤病：寻麻疹，冻疮； 四、肾病综合征；,扎普斯特（敏喘宁，Zaprinast）,阻止细胞内cAMP分解，提高cAMP水平；稳定支气管黏膜上肥大细胞，阻止组胺、慢反应物质的释放； 主要用于预防和治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等； 片剂：10mg,20mg 口服：10-20mg,tid,五 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用,茶碱： 具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑

6、制作用。 由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低得多。 用于轻中度哮喘的预防和治疗中重度COPD 的支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作用限制了它的应用。,长春西汀（百瑞得，润坦） 脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流动性和微循环。,六 某些抗生素与PDE抑制剂 联合应用中的问题,病例1：患者，女性，50岁，因感冒、发热38.5度引起咳嗽，服用先锋霉素号胶囊，3d后，病情加重，X线诊断为间质性肺炎；用药处方：克拉仙0.25g,bid；葆乐辉（茶碱缓释片）0.4g,qd；安普索（盐酸溴环己胺醇）30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物，服药约2h后，出现头晕、心悸、血压下降等症状。,病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气管炎；用药处方：悉复欢（环丙沙星）500mg,bid；氨茶碱片，0.2g,tid。饭后同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐白沫，随后抢救。,讨论： 当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高而致中毒、甚至死亡。,七 展望,PDEs 同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理功能。选择性PDEs 抑制剂可特异性作用于不同的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs 成为药物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE 同工酶家族。 对于选择性PDEs 抑制剂的研究,目前大多尚处于基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将拥有一个艰辛而又前景无限的未来。,Thank you!,

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