晚期大肠癌分子靶向治疗研究进展课件

1、2009-10-15,1,晚期大肠癌分子靶向治疗研究进展,2,流行病学,1,西妥昔单抗,2,贝伐单抗,3,小结,4,3,流行病学,根据世界癌症报告,2005年大肠癌全球发病高达94.5万例，比1985年增加约65.2%,占全球癌症发病的第3位；同年死亡约49.24万，占全球癌症死亡的第四位；现有大肠癌患者约237.9万，占全球现有癌症患者的10.6 %，排第3位。全球每年约有10.2万的新发病例和53万的死亡病例。,4,流行病学,据世界肿瘤流行病学调查统计，大肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地的发病率最高，日本、智利、非洲等地则低。美国、加拿大、丹麦、卢森堡等西欧及北美发达国家是大肠癌发病率最高的国家，发病率高达35-5010万，东欧等地区的发病率为20-3010万。,5,流行病学,我国大肠癌发病率连年“走高”，正以每年4.2%的速度递增。每年新发病人数约1316万人，死亡人数约69万人，在消化道肿瘤中已仅次于胃癌，位居第二。多发于大中城市，沿海东部地区比内陆西北地区高发，其中最高的是长江中下游地区，城市较农村高发。,6,流行病学,目前手术切除肿瘤仍是大肠癌的首选治疗方案，也是惟一

2、可根治的方法。但25%-33%的患者在确诊时已属晚期，无法手术切除，另外尚有50%的患者在术后5年内会出现复发或转移，联合化疗仍是这部分患者主要的姑息治疗手段。随着新药的相继问世，晚期大肠癌的治疗有了突破性进展，中位生存期延长到20 个月以上。与单纯手术相比，含新药的化疗方案使复发和死亡风险进一步分别降低了15%和23%。联合新药的化疗方案已使大肠癌的治疗获得了高效低毒的效果，延长了患者生存期，改善了患者生活质量。,口服氟尿嘧啶类、第3代铂类、喜树碱类、分子靶向药物等,7,流行病学,烷化 蒽环 铂类 紫杉类 靶向 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s,8,西妥昔单抗的作用机制,9,西妥昔一线 联合化疗,10,西妥昔一线联合化疗,EGFR表达的 mCRC,随机,西妥昔单抗+ FOLFIRI N=608,FOLFIRI N=609,患者群： 随机分组的患者 n=1217 安全性评价人群 n =1202 ITT人群 n=1198,CRYSTAL研究,11,西妥昔一线联合化疗,0,0.5,8 12,1.0,8.0,8.9,34% 23%,Progression-free

3、survival time (months),2007.ASCOannual meeting.Abstract No.4000,PFS estimate,Cetuximab +FOLFIRI,FOLFIRI,RR A组：46.9% B组：37.8%,12,西妥昔二线 联合化疗,13,西妥昔二线联合化疗,经氟尿嘧啶、奥沙利铂治疗失败的CRC,西妥昔单抗+伊立替康,伊立替康,N=648,N=650,EPIC研究,样本量：221个中心 n=1298 主要终点：OS 次要终点：PFS RR QOL,14,西妥昔二线联合化疗,2007 ASCO annual meeting Abstract NO. 4003,15,西妥昔三线 联合化疗,16,西妥昔三线联合化疗,BOND实验,329例EGFR表达阳性的病人 伊立替康治疗期间或治疗后3个月内疾病进展,随机入组,西妥昔 起始剂量400mg/m2 250mg/m2 1/周 + 伊立替康 N=218,西妥昔 起始剂量400mg/m2 250mg/m2 1/周 N=111,病情进展,西妥昔+伊立替康 N=56,伊立替康 350mg/m2 每3周一次 18

4、0mg/m2 每2周一次,17,西妥昔三线联合化疗,18,西妥昔单抗的 分子标记物,19,西妥昔与KRAS基因,20,西妥昔与KRAS基因CRYSTAL研究,野生型 64.4%,突变型35.6%,N=540例,Jonker et al. ASCO 2008,21,西妥昔与KRAS基因OPUS研究,野生型,突变型,N=233例,Jonker et al. ASCO 2008,22,贝伐单抗的作用机制,23,贝伐一线 联合化疗,24,贝伐一线联合化疗,大肠癌患者923例,随机,IFL+安慰剂 N=411,IFL+贝伐 N=402,主要终点：生存期,Hurwitz et al. Proc Am Soc Clin Oncol.2005;22. Abstract 3646 and oral presentation.Avastin PI.,FL+贝伐 N=110,25,贝伐一线联合化疗,26,贝伐二线 联合化疗,27,贝伐二线联合化疗,二线治疗晚期大肠癌 N=822例,随 机,贝伐+FOLFOX-4 289例,FOLFOX-4 290例,单用贝伐 243例,主要终点：生存期 次要终点：ORR,G

5、iantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2),28,贝伐二线联合化疗,贝伐二线联合化疗,Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2),29,贝伐单抗,贝伐二线联合化疗,三种治疗方案均显示出较好的安全性，虽然OS在三组中无显著差异，但是三个月的PFS的增加已经有显著性的优势。,期AGITG MAX ASCO 2009,30,贝伐单抗,贝伐二线联合化疗,在145例患者中，72例接受8个周期的XELIRI+贝伐单抗，73例接受12个周期的FOLFIRI+贝伐单抗治疗。贝伐单抗给药持续至疾病进展。研究显示，两组患者的客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存（PFS）率均相近，3-4度不良反应少见，且两组间无显著差异。,ASCO 2009,ASCO 2009,31,贝伐单抗,贝伐二线联合化疗,ASCO 2009,32,贝伐单抗,/期大肠癌患者 N=2710例,mFOLFOX6,mFOLFOX6,主要终点

6、：DFS,随 机,6个月,贝伐,6个月,33,贝伐单抗,贝伐二线联合化疗,2009 ASCO WOLMARK.NSABP C-08,34,贝伐单抗,贝伐二线联合化疗,分阶段核查数据发现，贝伐单抗联合化疗初期可使患者受益，但随着时间延长，这种获益逐渐消失。在研究的0.5-1年间，贝伐单抗显著降低了DFS事件危险，但是从2.5-3年间，该显著性不再存在。随访36个月患者的状况，从复发、死亡及继发肿瘤等方面，两组之间无显著差异，但贝伐单抗并不增加3级及以上的毒性反应。,35,小结,贝伐二线联合化疗,大肠癌的治疗已经进入分子靶向治疗时代，分子靶向治疗药物西妥昔单抗的使用进一步改善了晚期大肠癌患者的预后。值得注意的是，特定的生物学标志物KRAS可以作为接受西妥昔单抗靶向治疗大肠癌患者疗效预测的指标,KRAS基因状态检测可帮助筛选出西妥昔单抗治疗更为有效的患者,使药物治疗更为合理,从而更好地实现肿瘤个体化治疗。,36,小结,贝伐二线联合化疗,贝伐单抗以VEGF为作用靶点，通过阻断血管形成遏制肿瘤生长。目前，对于晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌，与传统化疗联合均使PFS和OS有进一步延长。在分子标志物上的重大发现可为贝伐单抗用药提供个体化治疗的参考，肿瘤血管的形成有赖于循环内皮细胞（CEC），内皮细胞从血管壁脱落或内皮祖细胞（EPC）从骨髓动员至外周循环分化为aCEC，进而形成肿瘤血管。因此，根据CEC来判断肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效可能具有重要意义。 在今年第十一届胃肠道肿瘤大会上公布的一项数据显示，化疗联合贝伐单抗治疗获益的患者，其基线时的CEC数较高而治疗后显著下降，对于缓解者，该差异更显著。与达疾病稳定的患者或未缓解患者相比，aCEC在缓解患者中也有类似发现。 血管生成抑制剂目前还没有特异性疗效预测指标，若能进一步证实CEC在抗血管生成治疗中的疗效预测价值，必将使贝伐单抗在晚期结直肠癌个体化治疗中发挥更强有力的作用，是未来数年内发展的方向。,2009-10-15,37,Thank you!,

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