华法林抗凝治疗中国专家共识课件

1、2013华法林抗凝治疗中国专家共识,华法林是长期抗凝治疗的最常用药物，非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示，华法林可使卒中的相对危险度降低64，全因死亡率显著降低26。 但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10。导致华法林在临床中治疗率较低更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。,简介,华法林治疗如同走钢丝，需在出血风险和抗栓获益中维持平衡,掌握两个重要的量表： 一、 CHADS2（CardiacFailure，Hypertension，Age，Diabetes，Stroke）非瓣膜性房颤卒中风险评分表 二、HAS-BLED出血风险评分,凝血因子、需经过羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用,作用机制,华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。但在多数情况下，其抗凝的作用占优势 香豆素类药物还可以干扰骨蛋白合成，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常 。,作用机制,胃肠道吸收快，生物利用度高，

2、口服90分钟后血药浓度达峰值。 半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中储积。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。,药代动力学,影响药效的因素-遗传因素,达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同。主要遗传因素包括： （1）华法林相关的药物基因多态性。导致对华法林的需求量减少。肝脏酶遗传多态性与低剂量时高出血并发症有关。 （2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。 （3）凝血因子的基因突变。,影响药效的因素-药物的相互影响（一）,保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶，均可明显增强华法林对PT的作用。 西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，轻度增强华法林对PT的作用。 胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。,影响药效的因素-药物的相互影响（一）,阿司匹

3、林、非甾体抗炎药、和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能，增加华法林相关性出血。 巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。,影响药效的因素-饮食,饮食中摄入的维生素是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，维生素K主要来自植物中的叶绿醌，抵消华法林的抗凝作用。应建议患者保持较为稳定的维生素摄入。 富含维生素的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥蔬菜中维生素K含量为：菠菜4.4mg，白菜3.2mg，菜花3.0mg，豌豆2.8mg，胡萝卜0.8mg，番茄0.6mg，土豆0.16mg，猪肝0.8mg，蛋0.8mg。,影响药效的因素-疾病状态,腹泻或呕吐可影响药物吸收。 发热和甲状腺功能亢进时华法林作用增强。 最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。,抗凝监测,华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR可以比较。,口服抗凝治疗策略-抗凝强度,华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3

4、.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2.0的抗凝治疗。 大规模的病例对照研究提示INR2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。,口服抗凝治疗策略-初始剂量,随华法林剂量不同大约口服27天后出现抗凝作用。建议中国人的初始剂量为13mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），可在24周达到目标范围。 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。 如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。,口服抗凝治疗策略-剂量调整,治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。 INR连续检测结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。 INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20，调整剂量后注意加强监测。 如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下

5、0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1-2周。,口服抗凝治疗策略-监测频率,住院患者口服华法林2-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。 由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月 监测1次INR。,INR异常和/或出血时的处理,INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表1） 服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 510mg。 当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞，长期治疗非常困难。可以考虑以下两种方法：（1）找出并治疗出血的原因（如积极的抗溃疡治疗），（2）是

6、否可以降低抗凝强度。在合适的患者改用抗血小板药物。,不良反应,出血 华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。例如，在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR 2-3时严重出血的发生率为每年1.40至3.40，颅内出血的发生率为0.4-0.8。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。 出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝和是否监测凝血有关。与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。HAS-BLED被推荐用于房颤患者评估出血风险。 出血和血栓具有很多相同的危险因素（高血压、高龄、卒中），出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此，不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。,出血风险评分HAS-BLED ：,出血风险的预测因子为：高血压（收缩压160mmHg）、肝/ 肾功能异常、卒中、出血病史或出血倾向、INR不稳定、高

7、龄和联合使用药物/ 饮酒，每项1分，最高9分。02分属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高 。,非出血不良反应,除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3-8天出现，可能与蛋白c和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。,抗凝治疗的管理,建议在有条件的医院建立专业门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。 教育患者：抗凝治疗的风险、注意避免外伤、过度劳累，规律饮食、尽量不要同时使用其他抗栓药、定期监测INR、掌握药品剂量、按时服药、高血压病人抗凝期间严格控制血压。 我国已开始引进INR即时检测技术（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程 。,华法林的临床应用 -VTE,1 预防和治疗静脉血栓栓塞症 骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华法林抗凝应该至少延长到损伤1周后。 深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2天开始给予华

8、法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2天以上。 通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果病因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期（每年）再评估血栓和出血危险。,华法林的临床应用 -VTE,如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。 首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。 复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。 首次发生的没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。 VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。,华法林的临床应用 -VTE,有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长。 所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华法林终生治疗。,华法林的临床应用 -心脏瓣膜病,心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝： 风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者； 风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。 原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。

9、 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。 植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.03.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.53.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.53.5。 植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。,华法林的临床应用 -非瓣膜病心房颤动,目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高，非瓣膜病房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。 若无禁忌证，所有CHADS2评分2分的房颤患者均应长期口服华法林。 若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。 注： CHADS（CardiacFailure，Hypertension，Age，Diabetes，Stroke）非瓣膜性房颤卒中风险评分表 ：慢性心衰、高血压病、年龄大于75岁老年人、糖尿病分别记作1分，中风病史或TIA记作2分，共6分,华法林的临床应用 -心腔内血栓形成,前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数40，心尖前壁运动异常）的患者： 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75-100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。 置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1个月。第2-3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。 置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。,华法林的临床应用 -外科围手术期的处理,正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。 桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。,华法林的临床应用 -外科围手术期的处理,若非急诊手术，多数患者一般术前5天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下

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