内酰胺类抗生素_4 (2)课件

1、1,第25章 抗生素 第一节 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics）,2,天然青霉素的发现,3,药物：含有-内酰胺环的抗生素 包括： 青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类 内酰胺酶抑制剂,4,特点,抗菌活性强 抗菌范围广 毒性低 临床疗效高、适应证广、品种多,5,分类、抗菌作用机制和耐药机制,一、 -内酰胺类抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分5类： 1.窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V 2.耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林 3.广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类：羧苄西林、哌拉西林 5.抗G-菌青霉素类：美西林、匹美西林 （二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性、肾毒性分 1.第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄 2.第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛 3.第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟 4.第四代头孢菌素：头孢匹罗,6,（三）其他-内酰胺类 碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类 （四） -内酰胺酶类抑制药 棒酸、舒巴坦 （五） -内酰胺类抗生素的复方制剂 奥格门汀、泰门汀、优力新、他唑西林,7,二

2、、抗菌作用机制 1.作用于青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡 2.促发自溶酶活性，使细菌溶解,8,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,9,一 青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的-内酰胺环是抗菌活性所必需， 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,10,（一）窄谱抗菌素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,11,【体内过程】 1、吸收：不耐酸，

3、口服吸收少，需肌注或静滴； 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌； 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,12,【抗菌作用】 青霉素G对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等 2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 4、 少数G-杆菌：流感杆菌与百日咳杆菌等 5、螺旋体、放线菌：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,13,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的

4、心内膜炎； 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素； 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋 球菌引起的淋病； 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 6、放线菌病,14,【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等 致敏原：降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸，青霉素或6-APA高分子聚合物。 防治措施：（1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）每次用药后观察30分钟； （6）作好抢救准备首选肾上腺素,15,皮 试 注 意 事 项：,1. 第一次用药需作皮试； 2. 更换批号需重作皮试； 3. 停药3天以上重作皮试； 4. 皮试阳性者禁用青霉素,16,过敏性休克抢救措施,1.迅速皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.51ml，必要时可重复注射一次或加入输液中滴注； 2.静注氢化可的松50 100mg或静滴300 400mg； 3.呼吸困难者可缓慢静注氨茶碱0.25 0.5g或沙丁胺醇喷雾吸入，同时施行人

5、工呼吸； 4.出现血管神经性水肿、荨麻疹应用抗组胺药物； 5.注意维持呼吸和循环功能。,17,赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体等感染时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原与抗体发生免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,18,（二）广谱青霉素类 特点：耐酸、对G+和G-都有效 、但不耐酶 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,19,（三）抗绿脓杆菌广谱青霉素类 药物：羧苄西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道 及泌尿道感染； 对绿脓杆菌作用强主要

6、用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染,20,（四）抗G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特点： 1. 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染,21,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 天然青霉素： 耐酸青霉素类： 耐酶青霉素类： 广谱青霉素类： 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸耐酶、耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,22,二、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低,23,常用头孢菌素的分类,根据发展次序、抗菌谱、抗菌强度、对-内酰胺酶的稳定性、肾毒性分为四代： 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime

7、 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,等,24,（一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,25,（二）抗菌作用 抗菌谱： G+菌包括耐青霉素金葡菌 G-杆菌 厌氧菌 绿脓杆菌 对-内酰胺酶稳定,26,作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,（-）,27,（三）临床应用 第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染 第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药G-杆菌感染以及 敏感菌所致感染，一般G-杆菌感染

8、 可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性 杆菌感染,28,（四）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见，一代二代三、四代 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：与乙醇合用引起“醉酒样”反应、二重感染（三、四代）等,29,发展趋势： 广谱、高效、长效、可口服，对耐药菌敏感,30,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,31,三 其他-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类：

9、（一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,32,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole）,1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,33,（二）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,34,（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染,35,（五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）,1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱； 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染：如奥格门汀（克+阿莫）、泰门汀（克+ 替卡西林）,36,小 结（一）,1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： 3、

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