作用于血液及造血系统的生理病理药理课件

1、,第一节 生理止血、血液凝固和纤维蛋白溶解,第三节 血 栓 形 成,第四节 弥散性血管内溶血,第二节 出 血,第五节 作用于血液系统的药物,第六节 抗贫血药,第42章 作用于血液及造血系统的药物,第一节 生理止血、血液凝固与纤维蛋白溶解,生理止血过程分三部分功能活动。生理止血主要由血小板和某些血浆成分共同完成。,凝血大致分为3个步骤：,(1) 凝血酶原激活物(Xa+V+Ca2+磷脂)的形成 (2) 凝血酶的形成 () (3) 纤维蛋白的形成( ) (纤溶) 纤维蛋白的溶解,在生理止血中，血凝、抗凝与纤维蛋白溶解相互配合，既有效的防止了失血，又保持了血管内血流畅通。,(一)血液凝固的机制,图1 血凝过程,肝素,-,Vit.K,(抗凝血酶III ),+,表1 凝血因子和同义名,抗凝血药和促凝血药通过影响上述凝血过程中某些因子而发挥作用。,(二)抗凝系统的作用,血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶 (antithrombin)和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。 凝血过程是一系列酶促反应链，其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。 组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶

2、抑制物。,(三)纤维蛋白溶解系统,纤维蛋白和纤维蛋白溶解两个系统调节和限定这一过程。 纤溶酶通过降解纤维蛋白而限制血栓增大和溶解血栓。 尿激酶(urokinase,UK) 链激酶(streptokinase,SK) 组织型纤溶酶原激活因子(tissuestype plasminogen activator,tpA),第二节 出 血,出血(hemorrhage)-血液自心、血管腔流出，血液逸入体腔或组织内者，称为内出血，流出体外称为外出血。 出血时间(bleeding time)。 按血液逸出的机制可将出血分为: 一、破裂性出血 二、漏出性出血,第三节 血栓形成,血栓形成(thrombosis)-血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相黏集，形成固体质块的过程,所形成的固体质块称为血栓(thrombus)。,什么是血栓？,凝血系统和抗凝血系统(纤维蛋白溶解系统) 相互拮抗。 动态平衡，既保证了血液的可凝固性，又保证了血液的流动状态。 有时打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在心血管腔内凝固，形成血栓。,一、血栓形成的条件和机制,心血管内膜的损伤 血流状态的改变 血液凝固性增加,凝血

3、系统在流动的血液中被激活，必须,具备一定的条件：,二、血栓形成的过程及血栓的形态,白色血栓(pale thrombus) 红色血栓(red thrombus) 混合性血栓(mixed thrombus) 透明血栓(hyaline thrombus),血栓大致可分为以下几种类型：,混合血栓,白色血栓,髂动脉血栓,透明血栓,静脉血栓,球形血栓,血栓机化,血栓机化切片,血栓机化再通,附壁血栓,髂动脉血栓（整体）,Fig 5-16,肺动脉栓塞,第四节 弥散性血管内凝血 (diffuse intravascular coagulation, DIC),一、概念,弥散性血管内凝血(diffuse intravascular coagulation, DIC)-是指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活，大量可溶性促凝物质(soluble thromboplastin)入血，从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程(或病理综合征)。在临床上，DIC患者主要表现为出血、休克、脏器功能障碍和贫血。,二、DIC的发病机制,DIC的病因众多，发病机制较为复杂，但以血管内皮细胞的损伤与组织损伤为最重

4、要。,血管内皮细胞损伤、激活凝血因子，启动内源性凝血系统 组织严重破坏使大量组织因子进入血液，启动外源性凝血系统 血细胞大量破坏 其它促凝物质进入血液,上述各种机制常常综合或相继起作用。,二、影响弥散性血管内凝血 发生/发展的因素,单核吞噬细胞系统功能受损 肝功能严重障碍 血液的高凝状态 微循环障碍 其它,三、弥散性血管内凝血时的机能代谢变化与临床表现,出血 微血管栓塞引起脏器功能障碍 休克 红细胞机械性损伤引起的微血管病性溶血性贫血,四、弥散性血管内凝血的防治原则,DIC的防治要采取综合措施，主要原则如下： 防治原发性疾病 改善微循环 及时纠正微循环障碍 重新建立凝血和纤溶间的动态平衡,一、抗凝血药,干扰凝血因子，抑制凝血过程， 用于防治血栓栓塞性疾病的药物。,(一)注射用抗凝血药,1、肝素 2、低分子肝素 3、抗凝血酶,第五节 作用于血液的药物,肝素(Heparin)主要从猪的肠黏膜提取，是 一种酸性黏多糖，分子量为15,000左右。,1、抗凝作用 2、降血脂作用,1、主要用于防治血栓形成和栓塞。 2、用于心肌梗塞、脑血管栓塞、心血管手术及外周静脉血栓的防治。 3、用于各种原因引起

5、的弥散性血管内凝血（DIC）。 4、体内抗凝 ,【应用】,【药理作用】,肝 素,【抗凝机制】增强抗凝血酶III的抗凝活性，对凝血过程多个环节产生抑制:(1)抑制凝血酶原转化为凝血酶;(2)对抗凝血酶;(3)阻止血小板聚集和释放反应。 【抗凝特点】 (1)口服无效，采用注射给药;(2)体内外均有抗凝作用;(3)作用强大迅速但维持时间短。,【不良反应】 剂量过大易引起自发性出血，特殊对抗剂：鱼精蛋白。,香豆素类-人工合成药。,【药理作用】,香豆素类与肝素相比，体外无效，体内有抗凝作用。,表2 口服抗凝剂生物类半衰期与作用时间,(二)口服抗凝血药,香豆素（维生素K拮抗药:华法林（苄丙酮香豆素）、双香豆素、新抗凝） 华 法 林 warfarin 药理作用 体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,2、作用特点： （1）口服易吸收,故有口服抗凝药称； （2）仅体内有抗凝作用； （3）作用缓慢而持久,对已形成的凝 血因子无效,需待原有凝血因子

6、耗竭后方显效。 （4）华法林和新抗凝的作用较双香豆 素强而快。 【应用】防治血栓栓塞性疾病。 【不良反应】过量易引起自发性出血， 特殊对抗剂：VitK。,【与其他药物的相互作用】 1.降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、 苯妥英钠等肝药酶诱导剂。 2.增强其抗凝作用药有： （1）能置换其与血浆蛋白结合的药： 保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸。 （2）抑制肠道VitK合成的药：广谱 抗生素。,(三)体外抗凝血药,枸橼酸钠,体外抗凝,二、抗栓药,抗栓药(antithrombotic drugs)包括 抗血小板药(antiplatelet drugs)。 按作用机制可将血小板抑制药分为： 1、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 2、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 3、凝血酶抑制剂 4、GPb/a受体拮抗剂,(一)抑制花生四烯酸代谢的药物,血小板花生四烯酸(arachidonic acid,AA),磷脂酶A2 ,PGG2、PGH2TXA2 (t1/2为2分钟),环氧酶,抑制磷脂酶A2的药物，甾体抗炎药， 抑制环氧酶的药物，非甾体抗炎药， 如吲哚美辛、保泰松、布洛芬等,（1）环氧化酶抑制药 阿 司 匹 林 a

7、spirim 药理作用 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,临床应用: 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,（2）前列腺素类:前列环素(Prostacyclin，PGI2) 依 前 列 醇 epoprostanol, PGI2(人工合成) 药理作用 1. 强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2. 松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管,腺苷酸环化酶,PGI2,( + ),依前列醇,体内过程 给药途径 静脉给药 t 1/2 3min 临床应用 1. 体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向 2. 肺动脉高压和呼吸困难综合征 不良反应 1. 血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等 2. 胃肠道反应,（3）磺吡酮 为保泰松的衍生物。其对血小板的环氧酶有抑制作用。故对血小板的聚集和释放都有抑制作用。临床上预防急性心肌梗塞，可减低突然死亡的危险性，还可减低再梗塞的发生率。口服200mg/次，每日4次。其主要不良反应是胃肠道功能紊乱。偶见皮疹

8、，血质不调，急性间质性肾炎、急性肾功能衰竭等。,2.TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体拮抗剂,TXA2合成酶抑制剂,TXA2受体阻断药,伐哌前列素(vapiprost),利多格雷(ricogrel),吡考他胺(picotamide),达唑氧苯(dazoxiben),ifetroban,3.增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫,双嘧达莫（潘生丁） dipyridamole 药理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制： 1. 增加血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),双嘧达莫,体内过程 给药途径 口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率 91%-99 生物利用度 27%-59 达峰时间 1-3h 代谢 肝脏 t1/2 10-12h 排泄 胆汁,双嘧达莫,临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用 不良反应 1. 胃肠道反应 2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等 3. 诱发心绞痛,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PG

9、I2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP 5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,(二)特异性抑制ADP活化血小板的药物 噻 氯 匹 定 ticlopidine 药理作用 抗血小板聚集作用 机制： 1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露 2. 抑制ADP诱导的a颗粒分泌 3. 拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制,噻氯匹定,体内过程 给药途径 口服 t1/2 8-12h 排泄 肾 临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病 不良反应 1. 中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象） 2. 腹泻（20%） 2. 轻度出血、皮疹、肝毒性,(三) 、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药 阿 伯 西 马 abciximab 药理作用 抗血小板聚集 血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体 机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD） 药理作用 抗血小板聚集 机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合,(四)凝血酶抑制剂,水蛭素,三、纤维蛋白溶解药,链激酶 茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物 尿激酶 单链尿激酶纤溶酶原激活

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