作用于血液与造血器官的药物w课件

1、,1.抗凝血药 凝血因子及凝血过程 抗凝血药肝素、低分子量肝素及香豆素类 2.纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 （1）纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼 普酶及组织型纤溶酶原激活剂。 （2）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸 3.抗血小板药,内容提要,（1）抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药-阿司匹林 TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫 （2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定 （3）凝血酶抑制药：阿加曲班 （4）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药,内容提要,4.促凝血药：维生素K 5.抗贫血药及造血细胞生长因子 （1）抗贫血药:铁剂、叶酸、维生素B12 （2）造血细胞生长因子：红细胞生成素、非 格司亭、沙格司亭 6.血容量扩充药：右旋糖酐,内容提要,教学基本要求,掌握：抗凝血药肝素的药理作用、作用机制、临床 应用及不良反应。低分子量肝素、链激酶、 尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂和阿司匹林 药理作用与临床应用。,教学基本要求,熟悉：香豆素类、阿尼普酶、氨甲苯酸、利多格 雷、双嘧达莫、噻氯匹定、水蛭素、维生素 K、铁剂、叶酸、维生素B12、红细胞生成 素、

2、非格司亭、沙格司亭及右旋糖酐的药理 作用与临床应用。 了解：阿加曲班及凝血酶的作用与应用。贫血的原 因及治疗药物。,第一课件网 （ ）,一、血液凝固与凝血因子 血液凝固因子和同义名 因子 同义名 纤维蛋白原（fibrinogen） 凝血酶原（prothrombin） 组织凝血激酶（tissue thromboplastin） Ca2+ 前加速素(proaccelerin) 前转变素（proconvertin） 抗血友病因子(antihemophilic factor, AHF) Struart-Prower factor 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent, PTA) 接触因子（hageman factor） 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor),第一节 抗凝血药,内源性凝血系统,外源性凝血系统,激肽释放酶,前激肽释放酶,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+ 磷脂,a-a复合物,a,a,a,Ca2+ 磷脂,a,凝血酶原激活物 （a-Ca2+-a）PL,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,

3、Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块,Ca2+,a,Ca2+,组织损伤,a-复合物,蛋白 C,Thrombomodulin,血管内皮细胞,活性蛋白C,口服抗凝药作用点,可被活性蛋白C下调,肝素作用点,图29-1 凝血过程及抗凝血药的作用靶点,a,肝素 【体内过程】 肝素是带大量阴电荷的大分子，不易通过生物 膜，口服不被吸收，常静脉注射给药。肝素抗 凝活性t1/2因给药剂量而异，静脉注射100U/kg、 400U/kg、800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1h、 2.5h和5h。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障 碍患者，t1/2明显延长。,第一节 抗凝血药,【药理作用】 在体内、体外肝素均有强大抗凝作用，静脉注射后，抗凝作用立即发生，可灭活多种凝血因子。 肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶（antithrombin，AT-）。肝素分子与AT-结合后，使AT-构型改变，活性部位充分暴露，并迅速与因子a、a、a 、a、Ka、纤溶酶等结合，并抑制这些因子。,第一节 抗凝血药,【药理作用】 抗凝作用外，肝素还具有： 使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和 VLDL发挥调血脂作用 抑制炎症介质活性

4、和炎症细胞活动，呈现抗炎作用 抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用 抑制血小板聚集，这可能是继发于抑制凝血酶的结果 （凝血酶促进血小板聚集）,第一节 抗凝血药,【临床应用】 1血栓栓塞性疾病。 2弥散性血管内凝血（DIC）。 3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周 静脉术后血栓形成。 4体外抗凝。,第一节 抗凝血药,第一课件网 （ ）,【不良反应】 1出血：可用鱼精蛋白对抗。 2血小板减少症。 3其他 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜 炎和发热等。 【禁忌证】 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。,第一节 抗凝血药,【药物相互作用】 肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司 匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等 合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他 尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲 类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和 硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化 酶抑制剂合用可引起高血钾。,第一

5、节 抗凝血药,低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH） LMWH分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对a发挥作用，常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。,第一节 抗凝血药,香豆素类 香豆素类（coumarins）是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin， 苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新 抗凝）等。,第一节 抗凝血药,【体内过程】 华法林口服吸收快、完全，生物利用度几乎为100%，吸收 后99%以上与血浆蛋白结合，表观分布容积小。tpeak2 8h，但药效的tpeak比达峰时间长。可通过胎盘屏障。在肝 中代谢，代谢物由肾排出，t1/2约40h。作用维持25天

6、。 双香豆素口服吸收慢、不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋 白结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物同服游离药物升 高。,第一节 抗凝血药,【药理作用及机制】 香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物 向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有 谷氨酸残基的凝血因子、的前体、抗凝血蛋 白C和抗凝血蛋白S的羧化作用，使这些因子停留于无 凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程 。香豆素类体 外抗凝无效。,第一节 抗凝血药,凝血因子前体物质,氢醌型VitK,活化型凝血因子,环氧型VitK,羧化,环氧还原酶,香豆素类,香豆素类抗凝作用机制,抑制,第一课件网 （ ）,【临床应用】 口服用于防治血栓栓塞性疾病如心房纤颤和心 脏瓣膜病所致血栓栓塞。 【不良反应】 应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出 血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓 慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。,第一节 抗凝血药,【药物相互作用】 阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度 升高，抗凝作用增强。降低维生素K 生物利用度 的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香 豆素类的作用。广谱抗生素抑制肠道产生维生素

7、 K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的 作用。肝病时，因凝血因子合成减少也可增强其 作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福 平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗凝作用。,第一节 抗凝血药,纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原（plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶（plasmin，又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓。故又称血栓溶解药（thrombolytics）。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,链激酶（streptokinase） 与内源性纤维蛋白溶酶原结合成复合物，并促使纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。 主要用于血栓栓塞性疾病。不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,尿激酶（urokinase） 可直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶血栓作用。适应证和不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏

8、反应，可用于对链激 酶过敏者。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,阿尼普酶（anistreplase） 进入血液后弥散到血栓含纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶而发挥溶解血 栓作用。很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,组织型纤溶酶原激活剂（tissuse plasminogen activator, t-PA） t-PA在靠近纤维蛋白-纤维蛋白溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶。用于治疗肺栓塞和急性心肌梗死，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代溶栓药。第二代溶栓药还有阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase)和那替普酶(nateplase)等。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid, PAMBA

9、）又称对羧基苄胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原 激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。 根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林、苯磺唑 酮、苯酸咪唑（dazoxiben UK-37248）、蒎 TXA2（pinane TXA2）等； 阻碍ADP介导的血小板活化的药物； 凝血酶抑制药； GPb/a受体阻断药。,第三节 抗血小板药,一、抑制血小板代谢的药物 （一）环氧酶抑制药 阿司匹林 与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，不可逆的抑制COX-1的活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。每日给予小剂量阿司匹林可防治冠状动脉性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等。能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和死亡率降低。,第三节 抗血小板药,（二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药 TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角度具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有 更高的疗效。 利多格雷（ridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并具中度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患

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