中药药动学课件

1、第三章 中药药动学,Pharmacokinetics of Chinese herbal ingredient complex (PCHC),Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,1,Drug Transport,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2

2、小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,口服吸收,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,一般规律,大分子、脂溶度低、口服难吸收 药材中有的成分可能是前药 难溶解难吸收 影响因素众多,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,细胞色素P450单氧化酶系,单次给药,hrs,Plasma concentration,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,多次给药,第一节 中药药动学研究现状,1963年大黄蒽醌衍生物的PK研

3、究，带动中药有效成分经典药动学（C-T）的研究 20世纪80年代使用生物效应法（毒理效应法与药理效应法） 90年代提出中药复方PK，产生许多假设，如“证治动力学”、“辨证动力学”、“复方散弹”、“中药胃肠药动学”、“脾主药动学”等。,中药药效物质研究促进PK研究 药物代谢酶(CYP450)研究 细胞转运研究 化学-PD-PK三维体系 房室模型、Michaelis-Menten非线性模型等 代谢物组学（metabonome）：是反应机体状况的分子集合，所有对机体健康影响的因素均可反映在代谢物组中，基因、环境、营养、药物(外源物)和时间(年龄)最终通过代谢物组对表达施加影响,第二节 Pharmacokinetics of Chinese herbal ingredient complex(PCHC),作为单一成分药代动力学研究，合成药、生物药、中药等研究模式及方法无大差异。 中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行，尤其是血药成分测定。主要是在复杂体系中反应单一的规律。,*成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到限制。 * 药效动力学：因受所选测试指标特异性、灵敏性制约未尽人意。药效反应毕竟是

4、间接判断，影响结果准确性。个体差异，PCHC的药效多途径，多靶点作用问题。 * 如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规律和特点，存在概率问题。,Approach to Question 1.PCHC能否进行研究？有多大理论和指导价值 2.测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取测试指标的原则是什么？ 3.在搞清每一成分困难的情况下，PCHC能否做？ 4.测1个成分和测n个成分有无区别？有何区别？ *有效成分为1个，其它成分只是促进该成分的吸收或增强作用 *多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强,Key and difficult point for this assay *理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。 *单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分与成分间影响，以及成分之间与机体影响。 *中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。,Difficult：

5、How to fit all kind of lines into one line standing the herbal complex metabolic process in vivo without any consideration of metabolism degradation after the herb intake,dC dt,= -k Cn,CONCENTRATION,TIME,为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。 所不同的是： 1.所做化合物清楚可测。 2.彼此间尽可能不互相干扰。 PCHC恰恰不具备这两点。 它就是要在： (1)成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点 (2)其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应PCHC代谢规律和特点,Strategy of PCHC-优选法则 1.To make break through on active ingredients (以有效部位作为突破口)。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。 *

6、相对纯度较高，排除了其它干扰因素。 * 保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。 * 以它作为突破口，积累经验和实例，PCHC研究的理论和方法学做准备。 2.Study the herbal kinetics in vivo step by step (注意中药药代研究的阶段性)。第一阶段应主要研究所测药物原型的体内动力学过程。,3.Combination of PK and PD to do the work (以PK-PD结合模式为主) PK和PD结合模式优点： * 能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。PK测已知成分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而不能检测成分，以PD来补充完善。 * PD与PK结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在 4.Principle of optimization(选取成分的原则-优化法则) *首选活性成分， *含量高的成分（Marker) *如为中药复方，则首选主，辅药。 *1-3个成分。,CBN injection,Example 1：CBN injection (国家95、10.5攻关课题),*以葛根黄酮的主要成分葛根素

7、和三七皂甙的主要成分人参皂甙Rg1为测试指标。 * 二者在体内代谢速率不完全相同。葛根素分布及消除速率较人参皂甙Rg1快。二者对脑血管及神经原均有较好药理活性，在代谢方面互补，保持有效浓度。 * HPLC出现葛根素同系物(未知成分峰)。,Figure Time-concentration curves of puerarin (black one) and ginsenoside Rg1(red one) after CBN injection in rat,Fig. Peak area integral mean of pur and unknown1,2,3.,Figure Time-relation between the plasma concentration of puerarin and ginsenoside Rg1 and inhibition rate of platelet aggregation,Figure The relation between puerarin and ginsenoside Rg1 in plasma and the content o

8、f MDA in brain after CBN injection,Figure Distribution and excretion of puerarin after iv injection of CBN (100 mg/kg) in rats,CBN injection,Blood circulation,Liver 0.3%,Kidney 31.7%,Bile 2.7%,Intestine,Stool 8.9%,Urine 34.7%,Out of body,Ingredient concentration tested in plasma,Example 2 Capsule of YL2000, antifibrile herbal complex-Pharmacokinetics of baicarine, berberine and osthole, and pharmacodynemics of antifibrile effect in rat,YL2000为具有解热作用的中药二类新药,主要由黄芩、黄连、 独活等药的有效部位群组成。 前期药理实验表明： 该药对正常大鼠体温无明显影响，但对发热大鼠的体温有明显的抑制作用 。 该药有一定抗病毒、抗菌作用。 该药有一定的抗炎镇痛作用 。该药有一定的免疫促进作用 。,黄芩苷与小檗碱的结果较相似，即黄芩苷和小檗碱在发热大鼠体内其吸收、消除、及达峰时间都较正常快，AUC(0-T)较正常小。蛇床子素在发热SD大鼠体内的消除、达峰时间都较正常慢，AUC(0-T)偏大 。,Berberine,Baicalin,Osthol,Kinetics of 3 ingredients and temperature in vivo,三成分药时浓度曲线与体温变化曲线,Coefficient of three ingredients and body temperation,通过相关性分析，提示我们黄芩苷可以作为解热作用的指示性成分（Marker）。其它二种成分与体温变化的相关性不明显。如果该复方以解热作为其药理作用的话，YL2000动力学可以按黄芩苷的药代动力学来描述。,

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