内酰胺类抗生素_9 (2)课件

1、第三十六章 -内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）是指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。包括临床最常用的青霉素类与头孢菌素类，以及非典型-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂等。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点。,第一节 青霉素类,青霉素类除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。本类基本结构（图36-1）均含有母核为6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链（CO-R）。母核由噻唑环（A）和-内酰胺环（B）骈合而成，为抗菌活性重要部分，-内酰胺环破坏后抗菌活性即消失。侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。,按来源不同，可分为： 天然青霉素：青霉素G、F、X、K、双氢F 半合成青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氨 苄西林、羧苄西林,较稳定、抗菌力强、产量最高，是临床上最常用的一种青霉素,图36-1 青霉素类抗生素的基本化学结构,一、天然青霉素 青霉素G（ penicillin G，又名苄青霉素 ） 是最早应用于临床的抗生素，因其杀菌力强、疗效高、毒性低、价廉等优点，迄今仍是治疗敏感菌所致各种感染的首选药物。,性状 常用其钠盐或钾盐，其

2、结晶粉末在室温下保存，效力可保持23年。易溶于水，水溶液极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、重金属离子分解破坏，且不耐热，在室温（20）放置24h大部分降解失效，还可生成具有抗原性的降解产物，故应临用现配。,单位 本药剂量用国际单位U表示,体内过程 吸收 口服易被胃酸及消化酶破坏，吸收极少 肌注吸收快而完全，0.5h血药浓度达高 峰，t1/20.51h，维持46h 严重病 i.v. i.v.gtt. 分布 广 可透过胎盘屏障、血脑屏障 代谢 少 排泄 几乎全部原形经肾排泄。 10%肾小球滤过， 90%肾小管主动分泌,脑膜炎时，微血管扩张，通透性,较易入脑脊液达有效浓度,为了延长青霉素的作用时间： 1）可采用难溶制剂：普鲁卡因青霉素（双效 西林）和苄星青霉素（长效西林）,注射部位缓慢溶解、吸收，血中有效浓度维持较久如普鲁卡因青霉素一次肌注40万U，可维持24h，苄星青霉素一次注射120万U，可维持15天，这两种制剂的血药浓度很低，只用于轻症病人或用于预防感染。,2）+丙磺舒,抗菌谱 抗多数G+细菌（球菌、杆菌）、G-球菌（如脑膜炎球菌）、螺旋体（如梅毒螺旋体、钩端螺旋体等）、放线菌 均有强

3、大杀灭作用 对G-杆菌作用较弱,G+细菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、乳酸杆菌等,作用机制 抑制粘肽合成的转肽酶（青霉素结合蛋白） 保护菌 粘肽前体物 粘肽 菌壁 维持渗透压 维持形态,转肽酶,其高活性的-内酰胺环与转肽酶的活性中心结合，使酶失活,（PBPs）,阻抑粘肽合成的交叉联结过程，使菌壁缺损，失去渗透屏障作用，水分向细菌的高渗胞浆渗入，导致菌体膨胀、变形，加上还可激活细菌的自溶酶，促使细菌裂解、死亡。,（-）,根据作用机制可以解释其作用特点：,因哺乳动物和真菌无细胞壁,1）对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱,2）G+菌敏感性高，G-菌敏感性低,3）对人毒性小，对真菌无效,繁殖期需合成细胞壁,G+菌胞壁粘肽含量高（约60%）且胞浆渗透压高 G-菌细胞壁粘肽含量少（10%），胞浆渗透压也较低，外层又具有青霉素不易透过的大量脂蛋白,4）作用不受脓液、坏死组织的影响,抗药性 除金葡菌外，一般细菌不易产生,产生青霉素酶（属-内酰胺酶）使青霉素的-内酰胺环裂解而失效，也可通过改变青霉素结合蛋白（PBPs）

4、的结构或细胞壁的通透性而产生耐药,临床用途 敏感菌所致感染的首选药 溶血性链球菌感染 肺炎球菌感染 敏感葡萄球菌感染 草绿色链球菌感染 链霉素 2G+杆菌感染 白喉、破伤风、气性坏疽 应配合特异的抗毒素,1G+球菌感染,对脑膜炎球菌引起的脑膜炎， 与SD并列为首选 淋球菌感染 淋病 4螺旋体感染 梅毒、钩端螺旋体病、回归热、鼠咬热等螺旋体感染的首选药 5放线菌病 宜大剂量、长疗程，必要时需作外科引流或切开感染灶。首选药 6预防 预防感染性心内膜炎发生 首选药,3G-球菌感染,不良反应 毒性很低，除局部刺激外，最常见的为过敏反应 1过敏反应 发生率3%10%。皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，都不严重，停药或服用H1受体阻断药可消失；严重者可出现过敏性休克，在抗生素中发生率最高，发生迅猛，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭，死亡率可达10%,过敏性休克 510/10万 常在注射时或后5min内发生 30min发生仅少数 呼吸道阻塞症状：呼吸困难、胸闷、喉头堵塞感 循环衰竭症状：冷汗、四肢冰冷、面色仓白、血 压下降、发绀、脉细弱 中枢神经系统症状：昏迷、抽搐、大小便失禁,过敏性休克的防

5、治措施: 1）掌握适应证，避免局部用药 2）详询过敏史 有青霉素过敏史者禁用，对其他药过敏者慎用 3）皮试 凡初次用药或停药3天再用青霉素者及用药过程中更换不同批号者 4）避免过分饥饿时注射，注射后应观察30min 5）临用现配,6）避免与其他药液混合注射 7）作好抢救准备：如AD、氢化可的松等药物和注射器材 一旦发生过敏性休克，就地抢救 0.1%AD 0.51.0ml i.h. i.m. 必要时稀释后i.v.或 i.v.gtt. 吸氧、输液、人工呼吸、必要时气管切开 可+糖皮质激素、H1受体阻断药,2局部反应 肌内注射钾盐可引起局部刺激症状,如疼痛、硬结或红肿甚至引起周围神经炎,改用钠盐症状轻微。 3高钾、高钠血症 大量静脉给予钾盐或钠盐，尤其在肾功能不全或心功能不全病人给药期间，可引起高钾、高钠血症。必需定期检查血清钾或钠。禁忌用青霉素钾盐静脉注射。,4赫氏反应 应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧现象，称为赫氏反应，或治疗矛盾。一般发生在开始治疗后68h，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状，一般于1224h内消失，但严重者可

6、危及生命。此反应可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起的，或为螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物的结果。,5青霉素脑病 静脉滴注大剂量应用青霉素,可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等反应，偶可引起精神失常。,二、半合成青霉素 青霉素G具高效、低毒优点，但抗菌谱窄，不耐酸不能口服，不耐酶易被水解。为弥补青霉素G的不足，1959年开始用化学合成法，在其母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）接上不同侧链，分别得到具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗G-菌等特性的半合成青霉素。其抗菌机制、不良反应与青霉素相同，与青霉素G有交叉过敏性。,1耐酸青霉素 青霉素V 非奈西林 抗菌谱 与青霉素G相同，但效力青霉素G 耐酸 不耐酶 用于非严重感染,可口服,对耐药金葡菌无效,2耐酶青霉素 苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 抗菌谱 与青霉素G相同，但效力青霉素G 耐酸 耐酶 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,由于侧链保护-内酰胺环不受-内酰胺酶的破坏,可口服,3广谱青霉素 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林 广谱 对多数G+、G-菌 耐酸 不耐酶 主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染、胆

7、道感染及败血症等,但对铜绿假单胞菌无效,氨基糖苷类抗生素,4抗绿脓杆菌广谱青霉素 羧苄西林、替卡西林、呋布西林、哌拉西林、美洛西林等 广谱 对多数G+、G-菌 特点：对铜绿假单胞菌作用较强 不耐酸 不耐酶 主要用于绿脓杆菌，变形杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染。单用时细菌易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。,5抗G-菌青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林 对G-菌抗菌谱广，作用强，对铜绿假单胞菌无效；对G+菌作用甚微 用于尿路感染，对大肠埃希菌感染者疗效甚佳,第二节 头孢菌素类,头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。 本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对-内酰胺酶稳定，过敏反应少等特点。 本类抗生素抗菌机制、耐药机制均与青霉素相同。头孢菌素类发展很快，可分四代。,主要特征 第一代：对G+菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对G-菌的作用较差；对青霉素酶稳定，但仍可为G-菌的-内酰胺酶所破坏；对肾脏有一定毒性。 第一代有头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢羟氨苄等。,第二代：对G+菌

8、作用与第一代相仿或略差，对多数G-菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效；对多种-内酰胺酶较稳定；对肾脏毒性较小。 第二代有头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛等。,第三代：对G+菌的作用不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；对-内酰胺酶有较高稳定性； 对肾脏基本无毒性。t1/2较长，分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中。 第三代有头孢噻肟、头孢他啶（复达欣）、头孢哌酮（先锋必）、头孢曲松（头孢三嗪，菌必治）等；,第四代：广谱、高效 对G+、 G-的抗菌力都很强。 第四代有头孢派姆、头孢匹罗等。,临床应用 第一代主要用于耐青霉素的金葡菌感染及其它敏感菌所致呼吸道感染、软组织感染、尿路感染等 第二代用于G-菌所致的呼吸道感染、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染 第三代主要用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染 第四代主要用于对第三代头孢菌素耐药的细菌感染,不良反应 毒性低。常见为过敏反应，多为皮疹、荨麻疹等，偶见过敏性休克；与青霉素类有部分交叉过敏反应（5%10%）。静脉给药可发生静脉炎。口服制剂可引起胃

9、肠反应。第一代头孢菌素大剂量使用时可出现肾毒性，这与近曲小管细胞损害有关。第三代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象。头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症。,第三节 其他-内酰胺类抗生素,一、碳青霉烯类 是迄今开发的抗菌谱最广、抗菌作用最强、对-内酰胺酶高度稳定、而本身又抑制-内酰胺酶活性的抗生素，具有广谱、强效、耐酶、抑酶的特点。,亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素）/西司他丁（cilastatin） 作用机制与青霉素相似。在体内可被肾脱氢肽酶灭活而失效，故需与抑制肾脱氢肽酶的西司他丁（1:1）联合应用，混合注射剂称为泰能。临床主要用于G+和G-需氧菌和厌氧菌，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致的各种感染，以及败血症、骨髓炎等。大剂量应用可引起惊厥、抽搐、头痛等中枢神经系统不良反应。与青霉素类无交叉过敏性。,美罗培南（meropenem） 抗菌作用与亚胺培南相似（抗菌活性为亚胺培南的416倍），但对肾脱氢肽酶稳定，勿需与肾脱氢肽酶抑制剂联合应用。中枢神经毒性较轻。,二、头霉素类 头孢西丁（cefoxitin）、头孢美唑（cefmetazole） 头霉素类自链霉菌获得，抗菌谱广，对G-菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。常用药物有头孢西丁、头孢美唑，两者抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相似，用于敏感菌所致的下呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔及软组织感染。头孢西丁对厌氧菌有良好作用，适用于腹腔、妇科及盆腔等需氧与厌氧菌混合感染。,三、氧头孢烯类 拉氧头孢（latamoxef）、氟氧头孢（flomoxef） 抗菌谱广，对G+菌、G-菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性（与第三代头孢菌素相似），对-内酰胺酶极稳定，血药浓度维持较久。临床用于敏感菌所致呼吸系统和泌尿系统感染、胸膜炎、腹膜炎、胆道感染、脑膜炎、子宫附件炎等。,四、单环-内酰胺类 氨曲南（aztreonam） 是第一个成功用于临床的单环-内酰胺类抗生素，对需氧G-菌包括铜绿假单胞菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、体内分布广

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