内酰胺类抗生素_8 (2)课件

1、第三十六章 -内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics)是指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。 特点 杀菌剂 毒性低 品种多 临床疗效好,分类： 青霉素类 头孢菌素类 非典型 -内酰胺类 抗菌机制 抑制细菌细胞壁的合成。,第一节 青霉素类,基本结构 由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)及侧链（R-CO-）组成，6-APA中的-内酰胺环是维持抗菌活性的最基本结构。侧链上的 R接上不同基团，就形成了各种半合成青霉素类。 按照其来源分 天然青霉素 人工半合成青霉素,一、天然青霉素,青霉素 是从青霉菌培养液中提取，培养液中含有F、G、X、K和双氢F五种成分。 青霉素G （penicillin G，盘尼西林） 性质稳定，吸收率高，作用强，产量高，具有临床应用和生产价值，即我们通常所说的青霉素，因其侧链为苄基，也称苄青霉素（benzyl penicillin）。,药动学,吸收 Po易被胃酸破坏，im 吸收快而全 分布 主要分布于细胞外液，可透入浆膜腔和胎盘，不易透过血脑屏障，但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率60% 代谢 少 排泄 90%以原形由肾小管主动分泌而排泄

2、， 与丙磺舒竞争。,（1）采用复合混悬剂 如普鲁卡因青霉素，苄星青霉素(长效西林)；肌注后在注射部位缓慢溶解吸收，可维持数天。但血药浓度低，只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染。 （2）合用丙磺舒发生竞争性抑制 使青霉素血浆浓度及疗效增强，维持时间延长 。,延长作用时间的措施,抗菌谱,对G+菌和G球菌及螺旋体有效； 对阿米巴、立克次体、病毒、真菌、支原体无效。,临床应用,1. 敏感菌感染病的首选： -如G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌； （1）链球菌感染 如扁桃体炎、咽炎、蜂窝织炎、丹毒、猩红热、败血症等。 （2）肺炎球菌感染 大叶性肺炎、脓胸、败血症等。 （3）敏感的金葡菌感染 疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。,-G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。 （治疗破伤风、白喉时需加用抗毒血清以中和外毒素，因主要是外毒素所致症状） -螺旋体（回归、梅毒及钩端） -放线菌: 大剂量，长疗程 2. 对脑膜炎双球菌有效，但预防时用SD或SMZ， 或利福平。 3. 预防感染性心内膜炎的发生.,作用机制,细胞壁 是细菌细胞最外面的一层膜，坚韧而富于弹性

3、，能维持细菌正常形态，抵抗细胞内外渗透压差，并与胞浆膜共同完成菌体内外的物质交换。 主要成分 粘肽，是含有五肽的N-乙酰胞壁酸（MNAC）和N-乙酰葡萄糖胺（GNAC）在转肽酶催化下形成的多聚体。 G+菌和G菌的细胞壁结构不同,青霉素作用机制 1. 与PBPs结合 PBPs是细胞壁合成过程中不可缺少的具有催化活性的D、D肽酶，如转肽酶、羧肽酶等，是青霉素的结合靶点。阻止粘肽的交叉联结，致细胞壁缺损而失去保护屏障。 2. 激活自溶酶，细菌破裂死亡。,细胞壁的合成阶段 （1） 胞质内粘肽前体的形成； （2）胞质膜上乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺连接； （3）在细胞膜外，通过转肽作用而完成交叉连接过程。 青霉素抑制细胞壁合成 因含有高活性的-内酰胺环，与乙酰胞壁酸五肽的最后二肽即D-丙氨酰-D丙氨酸结构相似，与转肽酶共价结合，使酶乙酰化，转肽作用不能进行，交叉连接受阻。,作用特点,1. 杀菌剂：低浓度抑菌，高浓度杀菌； 2. 对G+菌作用强，对G菌敏感性低。 3. 青霉素对繁殖期细菌作用强，不宜与抑菌药合用。 4. 青霉素对人和哺乳动物细胞无影响。,耐药性,1. 天然耐药 药物靶位PBPs结构的

4、差异 2. 获得耐药 在不同菌株间的PBP基因间对等重组，产生了低亲和力的高分子的PBP 3. 药物不能穿透到作用部位 G菌细胞壁外有脂质双层膜，可阻止大分子抗生素穿入； 且外膜上有孔蛋白，减少时引起通道狭窄，大分子难以通过。,4. 细菌产生-内酰胺酶,不良反应,1. 局部刺激症状 如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。 2. 过敏反应 发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反应多见,不良反应-过敏性休克,速发型：过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿 迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应 一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失，严重的为过敏性休克。 3. CNS 脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发作、青霉素脑病，甚至昏迷死亡,二、半合成青霉素,半合成青霉素 以6-APA为母核加入不同的侧链合成 特点 耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌 与青霉素相比较 对同一敏感细菌的抗菌强度不如青霉素，且与青霉素之间有交叉过敏反应。,1. 耐酸青霉素 青霉素V，可口服，作用弱，少用。 2. 耐酶青霉素 耐酶原因：侧链的保护 用途： 用于耐青霉素G的金葡菌感染，对耐甲 氧西林葡萄球菌

5、（MRSA）感染无效，因 MRSA产生了一额外高分子量、低亲和力 的PBP2能替代正常的PBPs合成细胞壁。 代表药物：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林 特点: 耐酶又耐酸，可口服。,3. 广谱青霉素 主要是氨基青霉素类，如氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林。 作用：对G-杆菌也有效，但对铜绿假单孢菌 无效。常与-内酰胺酶抑制剂合用。 特点：耐酸、可口服，但不耐酶；,羧基青霉素类：羧苄西林、替卡西林 磺基青霉素： 磺苄西林 脲基青霉素类：呋苄西林、美洛西林、哌拉西林 特点：不耐酶 用途： 羧基青霉素类： 铜绿假单孢菌，变形杆菌等对 氨基青霉素耐药的细菌感染； 脲基青霉素类： 除铜绿假单孢菌外，还对克雷 伯菌有较好的疗效。,4. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类,第二节 头孢菌素类,头孢菌素类抗生素 为7-氨基头孢烯酸(7-ACA) 衍生物，作用机制同青霉素。 优点 抗菌谱广、杀菌力强、对-内酰胺酶稳定，过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性。,第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢 唑啉等； 第二代：头孢孟多、头孢呋辛、头孢西丁、头孢克 洛等； 第三代：头孢噻肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢曲 松、头

6、孢他啶等； 第四代：头孢吡肟。,头孢菌素类作用特点,1. 对-内酰胺酶的稳定性： 12 3 4 2. 对肾的毒性： 1 2 3 4 3. 前三代对G+菌的抗菌力： 1 2 3 4. 前三代对G菌的抗菌力：1 2 3 5. 第四代对G+、G的抗菌力都很强，第三代和第四代都能透入脑脊液。,应用,头孢菌素用于严重的细菌感染： 第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染；口服用于轻 中度感染和尿路感染。 第二代：用于G菌感染（肺炎、胆道感染、菌血 症、尿路感染）； 第三代：用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑 膜炎、肺炎等严重感染。 第四代：对耐第三代头孢菌素的G杆菌仍有效， 用于敏感菌引起的肺炎、菌血症、败血 症、腹膜炎和胆囊炎等。,第三节 其他-内酰胺类,一、碳青霉烯类 亚胺培南：又叫亚胺硫霉素 特点：高效、广谱、耐酶。 代谢：被肾小管内脱氢肽酶水解 应用：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁等 量混合成注射剂称为泰能。 美洛培南：对脱氢肽酶稳定，可单独应 用，抗菌谱广。,二、单环-内酰胺类,氨曲南： 对G菌产生的许多-内酰胺酶有耐受性。只对需氧G菌有效，尤其对肠杆菌科、铜绿假单孢菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用极

7、好。 与青霉素及头孢类无交叉过敏性，用于对青霉素过敏的患者，也作为氨基苷类的替换药。,三、-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸： 抗菌活性低，与-内酰胺酶结合，生成不可逆结合物。与阿莫西林、替卡西林等合用。 舒 巴 坦：合用有明显抗菌协同作用，可口服也可注射。舒巴坦与氨苄西林(1:2)合用供注射制剂称舒他西林（优立新）。 他唑巴坦：对G-菌（如铜绿假单孢）更有效，,四、氧头孢烯类 拉氧头孢（羟羧氧酰胺菌素）： 对-内酰胺酶稳定，抗菌谱广，作用 同头孢噻肟。 但用药后可致明显的出血，用VK预防 （防止凝血酶原减少）。,e,过敏性休克的防治措施,预防措施 1. 详细询问过敏史 有青霉素过敏史者禁用； 2. 用前作皮试 反应阳性者禁用，应特别警惕个别人皮试中或皮试阴性者亦可发生过敏性休克； 4. 溶液要临时配制 不宜放置过久，剩余的不用； 5. 事先做好急救准备，以防不测。,抢救措施,1. 立即皮下或肌肉注射0.1%肾上腺素0.5-1mg 严重者应稀释后缓慢静注或滴注，肾上腺素可解除气管水肿和痉挛并有升压和强心作用。 2. 必要时加用糖皮质激素和抗组胺药 以加强疗效和防止复发； 3. 其它综合措施 针灸、人工呼吸、吸氧、输液、升压等对症处理。,

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