中药新药研究面临的挑战及发展趋势课件

1、1,中药新药研究面临的 挑战及发展趋势,张艳军 2011年10月,2,主要内容,一、药物研发新趋势 二、中药新药研究所面临的挑战 三、中药、复方研究发展趋势,3,当前西方制药行业面临的巨大压力： 药物发现过程的损耗率显著增加：疗效差以及毒副作用高两大主要因素各占损耗率的30%。据DrugBank数据库统计，至今已有60多种经美国食品与药品管理局（FDA）批准的药物或实验药物被撤回（默克 “万络”赔2.53亿美元）。 新化学实体的数量逐年呈下降的趋势：从年平均30个左右下降到2008和2009年每年只有20个，而投入却大幅增加。 由于21世纪前十年是世界专利药集中到期阶段，自2010年起，世界制药行业将遭遇近40年来首次在利润上的大幅下滑。,长期以来药物发现遵循的理念： “一药，一靶，一病”的还原论方法指导西方新药研究。,一、药物研发新趋势,4,新药研发年投入500亿美元以上，但FDA批准上市的新药数量近年来呈现大幅降低的趋势,代谢组学之父, 英国帝国理工大学Jeremy Nicholson 教授指出： 基于单个靶点高通量筛选的药物研究已经走入“死胡同”，药物开发需要新思维！,2003-

2、2008 FDA批准上市的新药,5,1996-2008 FDA批准上市的新药,Hughes B. Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8: 93-6.,6,新靶标发现,新先导化合物发现,药物开发,靶标,新候选物,新药,基因/功能,靶标发现,靶标确证,先导化合 物发现,先导化合 物优化,临床前 研究,临床研究,功能基因 研究,市场,锁匙学说 One gene, one drug, one disease,基于上述学说，新药研究的主要目标为设计发现单个药物靶点的高选择性配体。,西药创新药物研究流程,7,1893年，有机化学家Emil Fischer就曾提出了酶与底物的关系是“钥匙与锁”的关系（“Lock and Key” principle）。,锁钥原理（Lock-and-Key Principle）,8,19601982: NCI From 114,000 plant extracts of 35,000 samples representing 12-13,000 species, two drugs yielding eventual commer

3、cial products were developed:,-From Camptotheca acuminata -Isolation published in 1966 -Failed Clinical trial in early 1970s -Mechanism and derivatives studied by NCI-supported grantees and SmithKline Beecham -Commercialized by SKB in mid-1990s,Taxol,Camptothecin,-From Taxus brevifolia -First collected in 1962 -Isolation published in 1971 -Clinical trials started in 1983 -Commercialized by Bristol-Myers Squibb in 1994,西药筛选存在的问题,9,Pre- and Clinical Trial,Drug Targets,High Throughput Screening,Com

4、pounds Library,Leading Compounds,Novel Drugs,Modification & optimization,西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1M,The Strategy of Western Drug Discovery,10,高选择性药物（selective drugs）治疗复杂疾病的局限,抑制一个靶标不足以引起表型的改变，甚至可能激活疾病系统的中另一相关蛋白，以保护系统功能的稳定，从而导致药物失去功效或产生毒副作用； 单个靶蛋白发生突变导致药物失效，产生耐药性 抑制单个靶蛋白导致细胞代谢系统的不稳定，从而导致严重的毒副作用 选择性药物与靶蛋白之间高亲和度的结合，使细胞正常的生理功能受到阻碍，从而导致严重的毒副作用 选择性药物与其治疗药靶高度特异性的结合的同时，也可能与其它次级药靶部分结合，从而产生毒副作用,11,心血管疾病多靶点 ACE，NO，CN，JNK，MMP1， ARF1，RAC3, EGFR，MAPK12，PIK3 阿尔兹海默病多靶点 NMDA受体，A蛋白，tau蛋白，ROS 肿瘤多靶点 VEGF，原癌基

5、因，TNF，IL，PIN1，PKC 炎症多靶点 PLA2，COX，LO，LAT4H，PGES,复杂性疾病的影响机制是多因素多靶点的,12,国际新药研发的新趋势,网络药理学药物发现的新模式 NATURE CHEMICAL BIOLOGY, 2008, 49(11):462-470,网络药理学是在理解“疾病表型基因靶点药物”相互作用网络的基础上，通过网络分析，来观察药物对病理网络的干预与影响，从而使研发的新药更接近于疾病的实际情况，提高研发的成功率。,13,From Nature, A Past And Future: If you use the same old tools without innovative methods, youre going to make the same old discoveries.,ASP 50th annual meeting, 2009,新药发现需要新思路,14,传统医学给现代药物研究的启示,15,传统医学中君、臣、佐、使配伍理论给现代药物研究者以启示 体现了多靶点协同作用的研究思路,Nature 2007, 448(12):126-128,传

6、统医学给现代药物研究的启示,16,All small molecule New Chemical Entities by Source (01/1981-06/2006, N=974),D. J. Newman and G. M. Cragg J. Nat. Prod. 2007, 70, 461-477,63%的传统小分子药物都基于天然产物结构模板,天然产物具有极高的结构多样性，超乎人类的想象 生物进化赋予了天然产物很好的生物相容性 天然产物的化学结构能够匹配人体各类靶标的空间需求,中药化学成分在药物发现中具有重要作用,17,为新药研究提供了结构新颖的天然模板及仿生合成思路,Chemical Communications, 2009, 25:3771-3773 IF=5.34 Organic Letters, 2009,11(5):1131-1133 IF=5.128 Organic Letters, 2008,10(12): 2397-2400 IF=5.128 Organic Letters, 2008, 10(24):5517-5520 IF=5.128,中药化学成分的结构多样

7、性,18,Nature Chemical Biology 2007, 3(7), 408-414,多靶点协同作用是生物体（包括药用植物） 为适应环境而进化出的普遍现象,19,小檗碱和5-MHC的协同抗菌作用使小檗属植物几乎不会受到细菌性病源菌的感染,5*-methoxyhydnocarpin,berberine,+,中药多成分多靶点协同作用,20,5-MHC是专一的微生物多药耐药泵(MDR pump)抑制剂 5-MHC强烈抑制微生物多药耐药泵对berberine的排出,小檗碱和5-MHC的抗菌协同作用,21,5-MHC单独给药没有抗菌作用 5-MHC与小檗碱同时给药,最低抑制浓度降低到单独使用小檗碱时的1/500(0.3g/ml),小檗碱和5-MHC的抗菌协同作用,22,2004-2010年，FDA受理并上临床试验的植物药（包括中药）368个，仅批准一个外用药茶多酚上市。 SFDA至今还没有出台组分中药的技术要求及审批办法，更无新药上市。,二、中药新药研究所面临的挑战,中药新药审批的法规问题,23,Molecular understanding and modern applicati

8、on of traditional medicines: Cell. 2007 Sep 7;130(5):769-74.,The path from traditional medicine to Western pharmaceutical is fraught with challenges,The Challenges from Traditional Medicine to Modern Drug,24,Lipinski 规则，源于对上市化学药品的统计学分析，该规则集中反映了化合物结构与蛋白亲合力及透膜能力的关系的统计学规律 分子量500 油水分布系数5 H键供体数5 N和O的总数10,按照上述原则，大部分天然产物将不符合Lipinski规则，那我们是不是说大部分的传统药物都没有临床价值呢，这显然是不正确的。因为近代药物尚存在对疾病治疗认识不全面的地方。,关于Lipinski 五规则,25,现代中药研究的不足,多数现代中药没有明确的分子靶点，作用机制尚不清楚，大多是在一些疾病模型上部分地验证了治疗作用，基本停留在国外6070年代的筛选水平，因此，从研发水平上难以被国际医药主流学

9、术界和工业界所接受。 由于不能确定分子靶标，无法遵循现代新药研究从先导物发现、先导优化到候选药物的主要历程。而系统SAR的研究几乎不可能。因此，不能评价先导物对靶点的亲和性和选择性，根本无法保证让最优秀的化学实体进入临床研究。这也是为什么大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国外上市新药的主要原因。 由于现代中药缺乏系统的临床前ADME研究，多数中药在基本的生物利用度都不清楚情况下，即进入临床研究，这也是现代中药临床表现不稳定的重要原因之一。而现代新药研发，ADME的优化作为先导化合物优化的重要内容。用药物化学方法来解决ADME问题或者口服生物利用度问题远较药剂学的方法有用。,26,26, NAT REV DRUG DISCOV, DDT等认为多成分组合药物将成为未来药物的主流 国际上针对不同靶点，对已上市单分子药物进行组合设计，研发治疗肿瘤等复杂性疾病的新药已经启动 多组分药物设计已成为新兴的药学研究前沿,21世纪是复方药物的世纪,三、中药、复方研究发展趋势,27,现 代 中 药 研 制 模 式,28,29,西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1M 中药疗效的优势是多成分、多靶点的网络作用，单个靶标不强，但是整体效果好 因此中药的活性评价不能采用西方标准,小分子候选药物活性标准,30,中药多种成分通过作用于多个靶点发挥协同作用 伴行成分对提高活性成分的溶解度或吸收率，从而提高了活性成分的生物利用度 提取物中的几种成分相互消除或降低毒副反应 增敏作用，降低或逆转病原体的耐药性,中药的多靶点作用,多靶点作用的可能机制,31,单成分作用于多靶点 单一小分子的多个药效团共同发挥作用 单一中药来源的多成分作用于多靶点 作用于同一疾病的多通路、多靶点；疗效提高 中药复方来源的多成分作用于多靶点 “君、臣、佐、使”相互协同；多靶点、低亲和 减毒增效，契合中医药传统理论,中药多靶点作用的主要形式,32,基于传统功效的活性成分发现（青蒿素，丹参酚酸） 基于随机活性筛选的活性成分发现（紫杉醇） 虚拟筛选结合生物学验证的活性成分发现 基于已上市药物结构的中药活性成分的预测 基于多靶点的中药活性成分的研究（重点）,中草药活性成分发现的途径,33,P

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