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抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈 (2)课件

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  • 上传时间:2019-04-19
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    • 1、1,第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈,2,T cells do not recognise native antigens,Y,Y,Y,Y,Y,Y,活化增殖、产生抗体,无增殖 无CK产生,BCR交联,T cell response,3,Antigens must be processed in order to be recognised by T cells,T cell response,无应答,无应答,无应答,无应答,抗原加工、提呈,4,抗原提呈:指APC将抗原加工处理,降解为多肽片段,以抗原肽-MHC分子复合物的形式提呈给T细胞的过程。 抗原提呈细胞 (antigen-presenting cell, APC):又叫辅佐细胞。指能摄取、加工和处理抗原,并将加工后的产物以抗原肽-MHC复合物的形式表达在该细胞膜表面,提供给T细胞识别活化的一类高度专门化的细胞。,5,从广义上讲:抗原提呈细胞是指能表达被特异性T淋巴细胞识别的抗原肽:MHC分子复合物的任何细胞。肿瘤细胞、病毒感染的靶细胞能通过MHC I类分子提呈抗原主要是内源性抗原。 因此表达MHC I类分子的细胞属于广义的

      2、APC。,6,抗原提呈细胞主要包括专职和非专职APC两类,专职抗原提呈细胞:能组成性表达MHC II类分子,具有较强的抗原提呈作用的细胞。包括:B、DC、M 非专职抗原提呈细胞:执行抗原提呈时,非组成性表达MHC II类分子,抗原提呈能力弱的细胞。包括:内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞,7,8,9,10,由美国学者Steinman于1973年发现,因其伸出树枝样突起而得名。1993年Inaba等用GM-CSF体外扩增获得成功。,第一节 抗原提呈细胞的种类与特点,一、树突状细胞 (dendritic cells,DC),11,形态学呈现多分枝形状,具有抗原提呈功能的细胞。 机体内抗原提呈功能最强的细胞,能够刺激初始 (nave) T细胞增殖,因此DC是T细胞适应性免疫应答的始动者。在免疫应答中具有独特的地位。 是唯一能激活初始T细胞的APC。 是目前所知的机体内功能最强的APC,其抗原递呈功能是巨噬细胞的10-100倍。,12,呈集落悬浮生长的成熟DC(400),13,呈散在生长的成熟DC(400),14,15,(一)表面标志: 具有典型树突状形态、膜表面高表达MHC-II分子、能移

      3、行至淋巴器官和刺激初始细胞活化,并具有一些相对特异性表面标志的细胞。 未找到特异的表面标志。通过形态学、组合性细胞表面标志、在混合淋巴细胞反应(MLR)中能刺激初始T细胞增殖等三方面加以综合判断。 人DC的主要特征性标志为:CD1a、CD11c、CD83,16,DC表面标志 髓系DC: 以CD11、CD11、CD13,CD33为标志 人淋巴样DC: CD11c/CD123+/BDCA2+/CD45RA+/CD4+ 人DC主要特征性表面标志: CD1,CD11,CD83 小鼠DC特异性标志: 33D1,NLDC145,17,(二)来源、组织分布、分类,来源: 大多来自于骨髓内的髓样前体细胞 未成熟DC(骨髓内) 血液 外周非淋巴组织,受到病 原体感染或摄取抗原 外周淋巴 组织,发育成成熟DC。 也有来自于淋巴系的DC,根据来源:分为髓系来源的DC和淋巴系来源的DC。,18,19,来源:,20,除脑以外的全身脏器,仅占人外周血PBMC的1%以下,占小鼠脾的0.20.5。 分类: 淋巴样组织中的DC(并指状DC) 非淋巴样组织中的DC (朗格汉斯细胞, LC) 体液中的DC 隐蔽DC 血液中

      4、DC,根据分布:淋巴组织中的DC (并指状DC,边缘区DC、滤泡样DC);非淋巴样组织中的DC(间质性DC、郎格罕斯细胞);体液中的DC(隐蔽细胞,血液DC),DC的组织分布与分类:,21,郎格汉斯细胞 (Langerhans cells),上皮组织中的LC(1,普通光镜)捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区,成为IDC(2,扫描电镜照片)。,22,并指状树突细胞(interdigitating DC),IDC表达高水平的II类MHC分子和共刺激分子B7,具有激活T细胞的能力。,23,B cells,FDC,滤泡树突细胞(follicular DC, FDC),淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原,并将其递呈给B细胞,24,(三)DC的分化、发育、成熟及迁移,正常情况下,机体内DC绝大多数处于未成熟阶段。摄取抗原或在某些炎性刺激因素作用下,分化成熟。 成熟过程中,同时发生迁移,由外周组织通过血循环或淋巴管向淋巴组织迁移。,25,前体阶段未成熟阶段迁移阶段成熟阶段,胎肝、脐血、骨髓、外周血,实体器官,输入淋巴管、外周血、肝血及淋巴组织中,启动T细胞产生IR。,淋巴

      5、结、脾等淋巴器官中, 抗原提呈刺激初始T细胞,26,未成熟DC与成熟DC区别: 未成熟DC: a.表达低水平的协调刺激分子和黏附分子 b.表达FcRII、甘露糖受体等 c.具有较强的摄取和加工处理抗原的功能 d.免疫激活能力较弱,即刺激初始(nave)T细胞的能力很弱 e.缺乏B7表达; f. 表达DEC205分子。 受炎症刺激因素的影响,从非淋巴组织进入淋巴组织并逐渐成熟;摄取抗原后也可自发成熟。,27,成熟DC: a.表达高水平MHC -I类和II类分子及高水平协同刺激分子(CD80、CD86)、黏附分子(LFA-1、ICAM-1) ; b.表达高水平B7(B7.1和 B7.2)分子; c.分泌趋化因子DC-CK 吸引初始T细胞; d.摄取加工处理抗原能力显著降低。 e.免疫激活能力增强:刺激T细胞增殖的能力增强。 活化T细胞后自身即出现凋亡,28,树突状细胞迁移成熟过程中生物学特性的变化,29,30,成熟髓样DC功能亚群 DC1亚群: 产生IL-12,诱导TH0向TH1细胞分化 DC2亚群: 产生IL-4,诱导TH0向TH2细胞分化 DC3亚群: 产生IL-10, 诱导免疫耐受,

      6、31,未成熟DC摄取抗原物质的三种方式: 巨吞饮、受体介导的内吞作用、吞噬作用。 A. 通过表面受体识别和吞噬抗原 - 如:DEC205受体和甘露糖受体等。 B. 通过巨胞饮作用(macropinocytosis) 非特异摄取抗原 - 如:郎格罕氏细 胞吞噬病原体(经皮肤感染) 局部淋巴结 递呈给T细胞识别。 另外,能递呈可诱发变态反应的蛋白质 性抗原、移植抗原、自身抗原。,32,DC与T细胞的相互作用,33,(四)树突细胞与免疫激活和免疫耐受,免疫激活: 直接激活T细胞 诱导B细胞Ig类别转换和调节B细胞发育。 免疫耐受: 参与中枢免疫耐受的诱导。,34,DC的生物学功能,*强的吞饮作用 *受体介导的 内吞 (FcR/CR/ 甘露糖受体) *吞噬作用,抗原提呈,免疫调节,* 激活初始T细胞, 启动免疫应答 *分泌细胞因子,调 节免疫细胞分化发育 *分泌趋化性细胞因子,趋化T/B细胞 *利用未成熟DC诱导免疫耐受,35,二、单核-巨噬细胞 抗原提呈作用与DC基本类似。,来源:巨噬细胞(macrophage,M)来源于血中 的单核细胞。 分布:全身组织器官和血液中 表面标志: 80种 C

      7、D14相对特异标志 提示:是机体内功能最为活跃的细胞之一。 特性:粘附玻璃塑料,M具有强大的吞噬功能(大吞噬细胞)。 可通过三种方式摄取抗原。 不能活化未致敏T细胞。 静止状态几乎不表达MHC和协同刺激分子。,36,表面标志,37,单核巨噬细胞的发育 骨髓 Stem cell 增殖 吞噬 粘附 骨髓 Pre-monocyte + - + 外周血 Monocyte + + + 组织 Macrophage - + +,38,分泌,细胞因子,酶,其它因子,杀伤肿瘤细胞,抗原呈递作用,IL-1,IL-6,IL-12,TNF-,IL-8,GM-CSF,前列腺素,白三烯,补体成分,纤维蛋白,结合蛋白,凝血因子,溶菌酶,酸性水解酶,赖氨酸酶,酯酶,胶原蛋白酶,弹性纤维蛋白酶,伤口修复,吞噬并杀伤 病原微生物,生物学功能,39,主要免疫学功能: (1)非特异性吞噬作用和活化后产物杀伤效应: A 毒性物质 - H2O2、O2-和NO B 抗微生物肽 C 酶类 (2)抗原提呈作用 - T细胞活化; (3)参与促进炎症反应 (4) 对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用 (5)免疫调节作用 - 分泌细胞因子 (

      8、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-等)。,40,单核巨噬细胞的功能:,胞吞作用(内化),吞噬作用 胞饮 受体介导的胞吞,胞吐,加工和递呈抗原,胞吞,41,胞吞作用(endocytosis): 指细胞膜接触大分子或颗粒状物质后,即将其包围形成小泡并吞入细胞内的转运过程,又称内化(internalization),吞噬作用 胞饮 受体介导的胞吞,42,43,44,45,三、B细胞,主要加工和提呈可溶性抗原。 通过两种方式摄取抗原:胞饮、受体介导 通过BCR高效摄取抗原,具有浓集抗原的作用。 组成性表达MHC II类分子,但不表达协同刺激分子。 BCR识别、结合抗原 抗原内 化(internalization) 处理、 递呈给CD4+T细胞识别。,46,B细胞通过BCR结合抗原,浓集抗原并内化,提呈到细胞表面,B细胞对抗原的处理及提呈,抗原经加工处理、降解成有效的抗原肽与自身MHC-II类分子结合,47,三种APC细胞特征比较,48,第二节 抗原的处理和提呈,一、抗原的摄取 二、加工处理 三、提呈,49,抗原的加工、处理及提呈,抗原 加工处理降解为多肽片段 与MHC分子结合为

      9、多肽:MHC分子复合物 而转移至细胞表面 并与T细胞表面的TCR结合 成为TCR/抗原肽:MHC分子三元体 再被提呈给T淋巴细胞,50,一、抗原的摄取:,内源性抗原:来源于细胞内的抗原,在细胞内合成后直接被细胞加工处理并以抗原肽-MHC I类复合物形式提呈给CD8+T细胞。. 外源性抗原:来源于细胞外的抗原,须经APC摄取至细胞内才能被加工处理并以抗原肽-MHC复合物方式提呈给T细胞。,51,52,1. 未成熟DC摄取抗原的方式: 巨吞饮:吞入非常大量的液体 受体介导的内吞: 吞噬:,53,2. 巨噬细胞对抗原的摄取: 摄取方式(胞吞): 吞噬 胞饮 受体介导的胞吞,54,3. B细胞摄取抗原的方式,以BCR特异性摄取抗原为主; 非特异性胞饮为辅。,55,二、抗原的加工处理,外源性抗原经MHC II类分子途径 内源性抗原经MHC I类分子途径,56,内源性抗原经MHC I 类分子途径:,内源性抗原 抗原肽 抗原肽-MHC I分子,复合物 细胞膜表面表达,蛋白酶体,内质网腔内,经高尔基体,57,1. 内源性抗原的加工,蛋白酶体:一种存在于大多数细胞内的大分子多重蛋白酶复合体 蛋白酶体将胞内蛋白质降解,在LMP2和LMP7的作用下产生6-10个氨基酸残基的肽。,58,2. 内源性抗原肽的转运,由TAP选择性的将8-15个氨基酸残基的肽转运到内质网。 TAP分子位于内质网膜上,其跨膜段在内质网膜上环绕形成跨膜孔道。,59,3. MHC I类分子荷肽,在内质网中进行 在钙联蛋白、钙网蛋白的协助下折叠形成/2m二聚体,通过TAP1相关蛋白的作用结合于内质网孔道的内侧口,并与内源性抗原肽结合。,60,4. 内源性抗原肽的提呈,结合了肽的I类分子在高尔基体中与TAP1相关蛋白解离,通过外吐空泡运送到细胞表面,供CD8+T细胞

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