药理学慢性心功能不全课件

1、动脉系统供血不足： 倦怠、乏力 紫绀、血压下降 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,慢性心衰症状,静脉系统淤血,1、功能变化 影响心功能的因素：收缩性（Ca2+ 收缩性 ） 前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压） 后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性 ） 舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） 血流动力学参数的变化（心输出量 ，左、右室舒张末压、右房压 ）,.,一、CHF时心肌的功能和结构变化,2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ） 心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致心室形态 和结构改变，最终出现心力衰竭）,正常,肥厚,衰竭,二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化） 1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤 血管收缩（后负荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：

2、收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达， 心肌肥厚、醛固酮分泌,3、精氨酸加压素增多：收缩血管 4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、 心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6、血管内皮舒张因子减少,其它：,五、治疗CHF药物的分类 1、强心苷类：地高辛等 2、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米 3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等 6、受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7、钙拮抗剂 ： 氨氯地平等 8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二 酯酶抑制药）,第二节 治疗CHF的药物 强心苷类（Cardiac glycosides，1775) 来源于植物 地高辛 毛花苷-C（西地兰） 洋地黄毒苷，毒毛花苷-K等,化学结构,强心苷= 苷元（配基） 糖,甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖,构效关系,1.苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位 羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效 C14位 羟基（强心必需) C17位

3、 不饱和内酯环（打开，被饱和失效） 甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高） 毒毛花苷-K（4个“OH”） 速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效 数目 作用加强 稀有糖 维持久,2.糖,强心苷 【药代动力学】,1. 吸收 2. 分布 3. 生物转化 4. 排泄,强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。在心、肝、肾及骨骼肌中分布较多。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。,洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢最少。,各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。洋地黄毒苷吸收好，毛花苷和毒毛花苷K由肠道吸收甚少，需静脉给药。地高辛的口服生物利用度个体差异大。,洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少，肝肠循环明显，T1/2长。地高辛主要以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。,二、体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%) 洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d

4、肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排,一、药理作用 (一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞） 收缩加强、敏捷,特点,加强心肌收缩力的同时并不增加心肌氧耗量，甚至可使心肌氧耗量下降。 加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷，从而使舒张期相对延长。有利于静脉回血及左室充盈。也有利于冠脉供血,对正常心脏、CHF心脏作用之不同,CHF心脏 加强心肌收缩性- 张力、缩短速率提高 增加患者的心搏出量 不增加甚至减少衰竭心脏的耗氧量 正常心脏 加强心肌收缩性- 张力、缩短速率提高 增加患者的心搏出量 增加心脏的耗氧量,作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20） Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（ Ca2+内流、释放) 中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 细胞内

5、失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制,2、负性频率作用,机制：减慢心率 是通过增强心肌收缩力，输出量增多，交感神经张力减弱（或反射性兴奋迷走神经）的结果。,1）心输出量增加反射性兴奋迷走神经 降低窦房结自律性-心律下降 缩短心房不应期 减慢房室传导,作用机制,2）异位自律性提高 大剂量下明显抑制细胞膜Na+K+ATP酶，造成心肌细胞内缺钾，从而减少静息膜电位及最大舒张电位（负值减少），与阈电位较近，4相除极达到阈电位时间缩短，导致自律性增高。,4. 对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率 ） 中毒量：各种心律失常,（二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性 （三）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加,三、

6、临床应用 1.CHF： 增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、 呼吸困难），提高 生活质量。 伴心房颤动、心室率快者效果最好 伴高血压、瓣膜关闭不全、先天性心脏病疗效好 贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发 CHF较差 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效,2. 某些心律失常 (1)心房纤颤 强心甙通过减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢，但对多数病人不能消除心房纤颤。,(2)心房扑动 强心甙通过兴奋迷走神经缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。 (3)室上性阵发性心动过速 强心甙兴奋迷走神经，降低心房兴奋性，终止其发作。,四、不良反应 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄、绿视） 3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过 速、房室传导阻滞等 胞内Ca 2+ 后除极触发活动 胞内K+ 最大舒张电位 自律性 、 传导 心律失常,强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶,中毒和防治 1.中毒反应的表现 (1)消化系统症状: 出现较早

7、，有厌食、恶心、呕吐、腹泻。 (2)中枢神经系统：头晕、失眠、视力模糊、色视障碍，黄视或绿视为中毒的特征性表现。,(3)心脏毒性反应： 主要是各型心律失常。 异位节律点自律性增高：以室性早搏常见，常出现二联律、三联律。 房室传导阻滞：度房室传导阻滞最常见。 窦性心动过缓。,(1)预防 避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙血症、低血镁、肝肾功能不全、肺心病、心肌缺氧、甲状腺功能低下、糖尿病酸中毒等。,2.中毒的防治,注意中毒的先兆症状： 室性早搏、窦性心动过缓（低于60次/分）、色视障碍等，一旦出现应停药或减量，并停用排钾利尿药。 用药期间酌情补钾，预防低血钾。 注意剂量及合并用药的影响如排钾利尿药。,中毒救治： 1.停药 2.预防低血K+ 注意补K+ （口服或静滴） 3.心动过缓、传导阻滞（阿托品） 4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合） 5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）,注意肾功能，预防高血钾 缓慢型心律失常、房室传导阻滞禁止补钾,氯化钾：K+与强心苷竞争Na+/K+ ATP 酶。是治疗快速性心律失常的有效药物。 苯妥英钠：使强心苷与Na+/K+ ATP 酶复合物解离别，具解毒作用，

8、亦降低浦氏纤维的自律性，对强心苷引起的频发的室性早搏、室性心动过速有明显的疗效。 利多卡因：可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。,五、药物相互作用 1、奎尼丁显著提高地高辛血浓度 （组织置换） 2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 地高辛浓度,全效量法 洋地黄量、负荷量， 即有效控制症状的足够剂量） 适用于急、重症（少用，中毒率达20）,每日维持量给药方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天 每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度,给药方法,血管紧张素转化酶抑制药 及血管紧张素受体拮抗药 一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 贝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril）,血管紧张素原 肾素 Ang 缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖,ACE抑制剂,1、治疗CHF的作用机制 ACE抑制药 抑制循环

9、与局部组织ACE Ang 缓激肽 扩张血管，降低前后负荷，CO 扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过， 尿量 减少醛固酮释放，减轻水钠潴留 减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏 抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚,逆转重构肥厚的机制 Ang增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成 Ang Ang受体 激活多条信号转导途径 Ang与AT1 结合 激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油 细胞内Ca 2+ 激活C-fosxc-myc 促细胞生长 激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核内转录因子 促细胞生长 激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 核蛋白 磷酸化 促细胞生长,2、临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率 为长期治疗CHF的基础药物，与利尿药、 地高辛合用,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗 氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsavtan） 厄贝沙坦（irbesartan）,治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径） 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,利尿药,中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、吲达帕胺等） 高效能：呋塞米等 低效能：螺内酯，安体舒通,一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷 利尿药

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