免疫生物学-固有免疫

1、作为本章的最后一部分，我们将要讨论诱导产生的固有免疫应答。这些通过病原体识别而诱导产生的应答，主要依赖于应答过程中的产生的细胞因子和趋化因子。因此本部分将要介绍一下内容。,一、细胞因子和肿瘤因子 二、细胞因子招募吞噬细胞的过程 三、阻止感染扩散的凝固机制 四、干扰素和NK细胞,第一部分 细胞因子,重要的细胞因子 IL-1：激活血管内皮，激活淋巴细胞，局部组织损伤时增加效应细胞的进入。 TNF-：激活血管内皮，并增加血管内皮的通透性，导致进入组织的IgG、补体和细胞增加，增加流入淋巴结的体液量。 IL-6：激活淋巴细胞，增加抗体产物。 IL-8: 趋化因子，招募中性粒细胞、嗜碱性细胞和T细胞到感染部位。 IL-12:活化NK细胞，诱导CD4 T细胞分化为Th细胞。 TNF-是局部炎症应答的诱导剂，有助于封闭感染，同样也具有全身效应，其中很多是有害的。IL-8同样参与了局部炎症应答，参与招募中性粒细胞至感染部位。IL-1, IL-6和TNF-在肝中诱导急性反应，在发热中起着重要作用。,趋化因子的招募作用 在感染的最初阶段，感染组织中释放的细胞因子是一组具有化学趋化作用的细胞因子家族成员。可

2、诱导附近的效应细胞出现定向的趋化现象。所有的趋化因子在氨基酸序列上具有相关性，其受体都是具有7次跨膜结构的跨膜蛋白。 趋化因子的受体通过偶联的G蛋白传递信号。,趋化因子的家族成员 趋化因子家族成员主要分为两大类： CC趋化因子：N端近处有两个相连的半胱氨酸残基，与CC趋化因子受体 相结合，目前发现有9种CC趋化因子的受体，命名为CCR1-9。 CXC趋化因子：相应的两个半胱氨酸残基之间被一个其他的氨基酸所隔 开，与CXC趋化因子受体相结合，目前发现6种，命名为CXCR1-6。,IL-8：在第一个Cys前紧连着一个Glu-Leu-Arg（ELR）的三肽序列，能促进中性粒细胞的迁移，属CXC趋化因子。 BLC：B淋巴细胞趋化因子，引导淋巴细胞迁移至相应的位置，同属CXC趋化因子，但没有上述的三肽序列。 MCP-1：巨噬细胞趋化蛋白，属CC趋化因子，能诱导单核细胞离开血液，进入组织，分化为巨噬细胞,一些趋化因子的特性,细胞黏附因子 由血管内皮细胞表面诱导表达的一类蛋白，介导炎症反应中的招募作用。其命名是根据它们与各自的特异性单克隆抗体结合后的效应。共有三个家族，选择蛋白、整合素和免疫球蛋白超

3、家族。 其中选择蛋白，是一种细胞膜上的糖蛋白，是具有凝集素样的结构域，能够与特殊糖基结合。活化的内皮细胞可以诱导表达该家族的成员，与经过的白细胞上的岩藻糖化的寡糖配体结合，启动内皮细胞与白细胞的相互作用。,血管内皮被炎症反应介质活化后，表达两种黏附分子ICAM-1和ICAM-2。他们是吞噬细胞表达的整合蛋白配体，这些整合蛋白是LFA-1和Mac-1(CR3)。在趋化因子的作用下LFA-1和Mac-1的构象会发生改变并活化，这就增强了白细胞与内皮细胞之间的紧密黏附。,白细胞相互作用中的黏附分子,第二部分 招募过程,效应细胞被招募至感染部位的过程 在正常条件下，白细胞主要局限在小血管中央，这个部位的血流速度最快。而在炎症部位，血管扩张，血流速度较慢，使得白细胞能离开血管中央，与血管内皮发生作用。即使在没有感染的情况下，单核细胞也会持续不断地迁移进入组织，分化为巨噬细胞;而在炎症反应过程中，内皮细胞上诱导表达黏附分子，同时白细胞上表达的黏附分子也发生诱导性的变化，从而招募数目众多的循环白细胞进入感染部位，最初的是中性粒细胞，接着是单核细胞。白细胞穿过血管壁进入组织的过程成为外渗。这一过程可以

4、分为四步。,第一步：涉及选择蛋白。P选择蛋白平时储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体中，当内皮细胞暴露于白细胞三烯B4、补体片段C5a或组胺中数分钟后，P选择蛋白就会出现在内皮细胞表面。TNF-或LPS可以诱导P选择蛋白产生，同时可诱导E选择蛋白的合成。这两种选择蛋白都可以识别特定白细胞表面的硫酸化的唾液酸化路易斯糖组分。这种相互作用使单核细胞和中性粒细胞可逆地黏附于血管壁上，使得白细胞看上去是在沿着炎症因子处理过的内皮细胞表面滚动。,第二步：依赖于白细胞整合蛋白LFA-1和Mac-1与内皮细胞表面分子如ICAM-1间的相互作用，内皮细胞表明的黏蛋白与IL-8或其他趋化因子结合后，会触发滚动白细胞表面的LFA-1和Mac-1发生构象的变化，大大增强其黏附特性。最终白细胞和内皮细胞结合紧密，停止滚动。,第三步：白细胞外渗或穿过血管内皮细胞。这一步同样涉及LFA-1和Mac-1，进一步黏附作用还涉及一种称为PECAM或CD31的免疫球蛋白相关分子，他们在白细胞和内皮细胞的连接处都有表达。这些相互作用使吞噬细胞能够挤压穿越内皮细胞间隙。 第四步：是白细胞在趋化因子的影响下迁移进入组

5、织。感染部位产生的趋化因子，如IL-8与细胞外基质中的黏蛋白结合，形成基质相关的浓度梯度，白细胞沿着这个梯度能迁移至感染中心。,第三部分 阻止感染扩散的凝固机制,TNF-和败血症 炎性介质可以刺激内皮细胞表达能启动局部小血管血液凝固的蛋白质，封闭血管，阻断血流，防止病原体侵入血液扩散到全身。而且在早期渗入组织内的体液中包含吞噬了病原体的吞噬细胞，尤其是树突细胞，他们通过淋巴液到达局部淋巴结，诱发获得性免疫应答。 一旦感染扩散进入血流，TNF-会通过同样的级之诱导灾难性效应。血液中存在感染称为败血症，与之相伴随的就是肝脾和其他部位的巨噬细胞释放TNF-。这种全身性的释放会增加血管的渗透性，从而引起血管舒张，血容量下降，导致休克。在脓毒性休克过程中TNF-同样会引起弥散性血管内凝血，形成血块，消耗大量凝血蛋白，导致患者正常凝血功能的丧失。这种情况通常会使很多重要的器官衰竭，如肾脏，肝脏，心脏和肺脏等。,急性期反应 巨噬细胞释放的细胞因子除了就有重要的局部效应以外，还具有增强机体防御功能的远程效应。其中之一就是引起体温升高，这主要是由TNF-，IL-1和IL-6引起的，称之为内源性致热源。发

6、热通常有主增强宿主的防御功能，增强宿主的获得性免疫应答。 由TNF-，IL-1和IL-6诱导的蛋白成为急性期蛋白，有些急性期蛋白能够模仿抗体功能，但与抗体不同的是它们对病原体相关分子模式有着广泛的特异性，并且它们的产生仅依赖于相应细胞因子的存在。,急性期反应 C反应蛋白：属于正五聚体蛋白家族的成员，因该蛋白家族的成员具有5个相同的亚基而得名。是一种多功能的病原体识别分子，与特定的细菌或者真菌细胞壁脂多糖的磷脂酰胆碱部分结合。当C反应蛋白与细菌结合后，不仅能够起调理作用，而且还能通过与C1q的结合激活补体级联反应。 甘露糖结合凝集素：是一种病原体结合分子，与细菌表面的甘露糖残基结合，能够启动补体级联反应。 肺表面活性蛋白A和活性蛋白D：存在于肺巨噬细胞周围的肺泡液中，在促进吞噬呼吸道病原体如肺炎球菌方面具有重要作用。,因此在1-2天内，急性期反应为宿主提供了多种具有抗体功能特性的蛋白质，能结合广泛的病原体。但是与抗体不同的是，他们不具有结构多样性，而是凡是能够启动TNF-、IL-1和IL-6释放的刺激均能使其产生，因此它们的合成不是特异性诱导的。,第四部分 NK细胞,自然杀伤细胞：NK细

7、胞，起源于共同淋巴祖细胞，在骨髓中发育成熟后进入血液循环。他们比T、B细胞大，具有特征性的细胞质颗粒，在体外不需要预先免疫或激活就能杀伤某些淋巴样肿瘤细胞系。NK细胞的杀伤机制与获得性免疫应答中产生的细胞毒性T细胞相同，在接触的靶细胞表面释放细胞毒性颗粒，内涵效应蛋白穿透细胞膜并诱导靶细胞发生程序性死亡。然而，NK细胞的杀伤是有恒定的受体启动的，已知NK主要在宿主感染胞内病原体的早期阶段发挥防御功能。 IFN- 和IFN- 以及NK细胞激活因子IL-12处理后，其杀伤活性可提高20-100倍。IL-12协同TNF- 也能诱导NK细胞产生大量的IFN- ，对于控制感染很重要。,干扰素 病毒感染细胞会诱导产生一种称为干扰素的蛋白质，可以在未被感染病毒的培养细胞中干扰病毒复制。通常认为它在体内也有类似的功能，封阻病毒向未感染的细胞传播。 这些抗病毒的分子称为干扰素，干扰素和干扰素。感染病毒并不直接诱导产生干扰素，它是在后期产生的，字诱导对细胞内病原体的应答中起重要作用。 IFN- 实际上是密切相关的蛋白质组成的一个家族， IFN- 则是单基因的产物，许多细胞类型在感染了不同的病毒后都会产生这

8、两种病毒。通常认为干扰素的产生是对双链RNA分子的应答，因为RNA分子是干扰素有效的诱导物。,干扰素有三个主要的功能 第一，它们在未感染的细胞内诱导出阻止病毒复制的状态，机制是激活那些能破坏mRNA和抑制病毒转录的基因，以及激活一些宿主细胞的蛋白质基因。 第二，它们能诱导机体大多数类型的细胞表达MHC-类分子，从而提高它们对NK细胞的抵抗力。同时可以诱导增加新的病毒感染细胞的MHC-类分子，增加其对细胞毒性T的敏感性。 第三，激活NK细胞，然后选择性的杀伤病毒感染的细胞。,通过诱导Mx蛋白和2-5连接的腺苷酸寡聚物和PKR激酶，阻止病毒复制。 增加MHC-类分子的表达和抗原递呈功能。 激活树突细胞和吞噬细胞。 激活NK细胞杀死感染细胞。 诱导趋化因子招募淋巴细胞,小鼠实验已经显示IFN- 和IFN- 以及细胞因子TNF- 和IL-12最早出现，接着是NK细胞的峰，它们共同控制病毒复制，但不能清除病毒。当病毒特异性CD8T细胞产生后病毒才能被彻底清除。如果没有NK细胞，有些病毒在感染早期就会达到很高水平杀死宿主。除非大量使用抗病毒药物。,NK细胞是如何识别自我分子的受体 如果NK细胞介导

9、了宿主对病毒和其他病原体感染的防御功能的话，那么它们必须具有一些机制能够从未感染的细胞中区分出感染的细胞。 NK细胞表面有两种受体来控制起细胞毒活性： 激活性受体：激活NK细胞的杀伤活性。如C型凝集素，识别多种细胞上广泛存在的糖基配体。 抑制性受体：防止NK细胞杀伤正常的宿主细胞。这些受体是MHC-类分子等位基因特异性的，NK细胞会选择性的杀伤携带有低水平MHC-类分子的靶细胞。,正常的细胞上的MHC-1类分子被NK细胞上的杀伤细胞抑制性受体(KIR)识别，抑制来自活化受体的信号。NK细胞不能杀死正常的细胞。,改变或缺乏MHC-1类分子不能刺激产生阴极信号，NK细胞由激活受体启动信号传导，活化的NK细胞释放颗粒成分，诱导靶细胞凋亡。,小结 固有免疫能够利用一系列诱导性效应机制清楚感染，如果清楚失败，就会控制这些病原体直到获得性免疫系统能够识别。这些效应机制都是通过胚系基因编码的受体系统进行调节的，该受体系统能够识别区分未感染的自身配体，以及易感染的异己配体。因此吞噬细胞具有区别自我与病原体的能力，并控制致炎趋化因子和细胞因子的释放，招募更多的吞噬细胞至感染部位，尤其是也能识别病原体的中性粒细胞。 另外细胞因子还可以诱导发烧，产生急性期蛋白，包括结合病原体的甘露糖结合凝集素和C反应蛋白，并能促进抗原呈递细胞的迁移，诱导获得性免疫反应 受到病毒感染的细胞可以识别病毒胞内复制，产生干扰素，抑制病毒的复制并激活NK细胞。,

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