胰岛素临床应用及经验交流-

1、胰岛素临床应用,主讲莫李生教授,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),世界上第一例糖尿病应用胰岛素治疗获成功,1921年5月，Banting和Best：结扎狗胰管，从萎缩的胰腺组织中提取物具降糖作用 1922年1月，多伦多总医院一名14岁患严重糖尿病的女孩(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液的治疗 患儿高血糖近于完全消失，血糖降至正常 尿酮体消失 精神、体力大大好转,什么是胰岛素？,胰岛素来源于胰腺，由胰岛内的一种叫细胞产生，并释放入血液。胰岛素是一种分子量较小的蛋白质，在体内的作用非常广泛，主要是降低血糖，一旦缺乏或不能正常发挥作用，就会产生糖尿病,胰腺,胰岛素的结构 胰岛素是含有51个氨基酸的小分子蛋白质，分子量为6000，胰岛素分子有靠两个二硫键结合的A链（21个氨基酸）与B链（30个氨基酸），如果二硫键被打开则失去活

2、性。B细胞先合成一个大分子的前胰岛素原，以后加工成八十六肽的胰岛素原，再经水解成为胰岛素与连接肽（C肽）,B30 A8 A10 人胰岛素 苏氨酸 苏氨酸 异亮氨酸 猪胰岛素 丙氨酸 苏氨酸 异亮氨酸 牛胰岛素 丙氨酸 丙氨酸 异亮氨酸,不同种类胰岛素的分子结构差异,胰岛素种类 一、按来源分类,动物胰岛素,人胰岛素 （基因胰岛素）,猪胰岛素 牛胰岛素,诺和灵（丹麦） 优泌林（美国） 甘舒霖（中国）,（我国不用）,胰岛素种类 一、按来源分类 、猪胰岛素从猪胰脏提取（国产） 、牛胰岛素从牛胰脏提取（国产） 、人胰岛素不是从人体内提取（进口） 而是借助先进的人工基因高科技生产技术合 成的，其结构、功能与人胰岛素相似 主要的生产方法有 将动物胰岛素进行化学处理，而使其转变 为人胰岛素，如将猪胰岛素B链30位的丙氨 酸换成苏氨酸，即为人胰岛素 DNA重组技术：是一种可以无限制合成胰 岛素的化学过程,胰岛素种类 二、按作用时间分类 超短效胰岛素 短效胰岛素 中效胰岛素 预混胰岛素 长效胰岛素,超短效胰岛素 将胰岛素B链28位的中效胰岛素脯氨酸与29位赖氨酸对换lys（B28）和pro（B29），重组

3、成一种人胰岛素类似物。 注射后吸收快，1h达血峰值，与餐后血糖高峰相接近，持续4h，低血糖发生率低 皮下注射后可随即进餐。 无免疫源性。,短效胰岛素 作用强而快，持续时间短，外观清亮透明，可供皮下、肌肉、静脉注射，皮下注射后30分钟起作用，最大作用时间在24小时，持续时间68小时，主要控制1餐后高血糖,中效胰岛素 胰岛素与锌、鱼精蛋白等量结合，无剩余的锌和鱼精蛋白，注射后鱼精蛋白释放出胰岛素而被吸收。 起效时间和作用时间较短效长，单独或与短效混合皮下注射。 皮下注射后2小时起作用，最大作用时间在916小时，持续时间可达24小时，主要控制2餐后高血糖，以第2餐后为主。 外观浑浊，不能静脉注射。,预混胰岛素 即短效与中效预先混合的胰岛素制剂。 有2种制剂：短效/中效 30/70和50/50。可满足临床对餐后血糖良好控制及减少注射次数的需要。 可每日早、晚餐前2次注射： 根据早餐后、午餐后的血糖来决定早餐前用量。 根据晚餐后及次日凌晨血糖来决定晚餐前用量。 对每日3次注射胰岛素的病人 为使次晨血糖达良好控制，早、午餐前使用短效胰岛素 晚餐前也可选用预混胰岛素。,长效胰岛素 胰岛素与锌、鱼精蛋

4、白不等量结合，含有剩余的锌和鱼精蛋白，与短效胰岛素混合时可使部分短效胰岛素变成长效，外观浑浊 主要提供基础水平胰岛素 单独或与短效混合皮下注射，皮下注射后34小时起作用，最大作用时间在1020小时，持续时间2436小时 不能肌肉或静脉注射,动物胰岛素种类,作 用 时 间（h） 制剂名称 来 源 起 始 最 强 持 续 正规胰岛素（RI）动 物 0.5 24 68 因苏林 动 物 0.5 13 57 诺和灵R 基因合成 0.5 13 68 优泌林R 基因合成 0.5 13 57,短效胰岛素,中效胰岛素 作 用 时 间 (h) 制 剂 名 称 来 源 起 始 最 强 持 续 中性鱼精蛋白锌 胰岛素(NPH) 动 物 34 812 824 （万苏林） 诺和灵N 基因合成 2.5 412 1624 优泌林N 基因合成 2.5 412 1624,长效胰岛素 作 用 时 间（h） 制 剂 名 称 来源 起 始 最 强 持 续 鱼精蛋白锌 动物 34 1420 3036 胰岛素（PZI） 特慢胰岛素悬液 动物 1.5 1618 3036,预混制剂 作 用 时 间（h） 制剂名称 来 源 起 始 最

5、强 持 续 诺和灵30R 基因合成 0.5 28 24 （70% Protaphane,30% Actrapid） 优泌林70 基因合成 0.5 28 24 （70%Humulin N, 30%Humulin R） 诺和灵50R 基因合成 0.5 28 24 （50% Protaphane, 50% Actrapid）,不同胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,超短效,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,甘精胰岛素,产品名 生产厂家 种属来源 包装(U/瓶) 短效胰岛素 中性胰岛素(RI) 上海生物制药厂 猪 400 U/瓶 常规优泌林 礼来 人 400 U/瓶 (人工合成) 诺和灵-R 诺和诺德 人 400 U/瓶 (人工合成) 诺和灵-R 诺和诺德 人 150 U/瓶 (笔专用) (人工合成) 礼来 人 400 U/瓶 中效胰岛素 中效优泌林 礼来 人 400 U/瓶 (人工合成) 诺和灵-N 诺和诺德 人 400 U/瓶 (人工合成) 诺和灵-N 诺和诺德 人 150 U/瓶 (笔专用) (人工合成) NPH

6、 徐州生化制药厂 猪 400 U/瓶,国内常用胰岛素一览表,产品名 生产厂家 种属来源 包装(U/瓶) 长效胰岛素 精蛋白锌胰岛素 徐州生化制药厂 猪 400 U/瓶 (PZI) 混合胰岛素 70/30优泌林 礼来 人 400 U/瓶 (Humulin 70/30) (人工合成) 诺和灵-M 诺和诺德 人 400 U/瓶 (Mixtard) (人工合成) 诺和灵-M 诺和诺德 人 150 U/瓶 (笔专用) (人工合成),国内常用胰岛素一览表,目前不同规格的胰岛素在 胰岛素瓶的标签上都有明显标记 、正规胰岛素（ R ）和 半慢胰岛素（ S ）皆属于短效胰岛素 、NpH（ N ）属于中效胰岛素 3、慢效胰岛素（L）属于长效胰岛素 4、特慢胰岛素（U）是一种超长效胰岛素,岛素类似物 将胰岛素肽链上的个别氨基酸次序进行改变或胰岛素肽链末端的氨基酸用新的氨基酸取代，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而明显加速或延缓了胰岛素的皮下吸收速度，使胰岛素皮下注射更能够模拟生理性胰岛素分泌。,Pro,-Asp,诺和锐: 门冬胰岛素注射液,由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成,诺和锐与中性可溶性人胰

7、岛素对比,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22,血浆胰岛素浓度,诺和锐 （胰岛素类似物）,短效人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,长效胰岛素类似物 来得时（甘精胰岛素）,G,l,y,A,s,n,-,A-链,1,5,1,5,2,0,2,5,1,5,1,0,1,5,2,0,3,0,1,0,A,r,g,A,r,g,B-链,延长,替换,来得时是一种人胰岛素类似物。 在人胰岛素A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸，B31-B32增加了2个精氨酸。,来得时24小时有效的作用机制,澄清溶液 (pH 7.4) 皮下(pH 7.4)注射后沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久达24小时,来得时 :平稳无峰值的作用曲线,来得时,来得时与胰岛素泵的比较,双相胰岛素类似物：诺和锐30,什么样糖尿病人要用胰岛素？ (胰岛素治疗的适应症) 1型糖尿病病人 2型病人用口服药后效果不佳或失效 2型糖尿病人有严重眼、肾、神经、心血管、足、皮肤、肝肾损害 急性代谢紊乱酮症酸中毒、高渗性（高血糖）昏迷 急性应激：感染、手术、外伤、妊娠、糖皮质激素治疗，严重精神应激 伴慢性消

8、耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等 孕妇 长期BG过高者: FBS14mmol/L 2型糖尿病的慢性并发症呈进行性进展 OHA原发或继发性失效，经OHA治疗代谢不能控制正常者,血糖在什么情况用胰岛素？ 1、有学者建议HBA1c7.5%就用胰岛素 2、胖- FBG15mmol/l,考虑胰岛素治疗 3、瘦- FBG13.5mmol/l,考虑胰岛素治疗,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖3.96.1mmol /L ,分泌1u/1h (每u胰岛素降46mmol血糖) 高血糖(进餐后)时：分泌5u/1h 低血糖时 (1.1mmol/L )：停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5min 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢 C-P半寿期:11.1 min C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素生理模型 40单位/日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 (进餐合理及INS敏感性好）,胰岛素分泌与血糖的关系,200,100,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,健

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