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医学免疫学第十四章T细胞介导的细胞免疫应答

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    • 1、第十四章 T细胞介导的细胞免疫应答,主要内容 T细胞对抗原的识别 T细胞的活化、增殖和分化 T细胞介导的细胞免疫效应 T细胞的其它免疫效应,免疫应答概述,1.概念 免疫应答(immune response,IR)是指机体受抗原刺激做出的一系列反应,最终将之清除、消灭,以维持自身稳定的整个过程。 广义的免疫应答包括固有性和适应性免疫应答。通常所说的免疫应答主要是指适应性免疫应答。,2.特点 (1)特异性(2)多样性 (3)记忆性(4)识别性 (5)自限性 3.发生场所 主要场所:外周免疫器官。脾脏:血源性抗原;淋巴结:组织来源的抗原。应答产生的效应细胞、抗体、细胞因子等能进入外周组织,发挥免疫效应。,第一节 T细胞对抗原的识别,一、TCR识别抗原的特点 抗原识别:初始T细胞表面TCR特异性结合APC表面的pMHC。TCR既特异性识别抗原肽,也结合提呈抗原肽的自身MHC分子,称为MHC限制。TCR的CDR1和CDR2结合MHC分子的多态区和抗原肽的两端,CDR3区结合抗原肽中央部分。CDR3区具有高度的多样性,是TCR特异性识别抗原肽的主要部位。,TCR识别MHC/抗原肽的分子解剖,MHC

      2、-,抗原肽,APC,T,二、APC向T细胞提呈抗原的过程 外源性抗原经局部DC摄取,转运至邻近淋巴结,或通过淋巴液(血液)转运至淋巴组织,经APC摄取、加工、处理,以pMHC方式递呈给CD4+T细胞。 内源性抗原被宿主细胞加工、处理,以pMHC方式递呈给CD8+T细胞。,1.外源性抗原,APC,APC启动免疫应答,外来抗原的捕获与递呈,淋 巴 结,局 部 组 织,2.内源性抗原(肿瘤,病毒感染细胞),凋亡细胞,三、T细胞与APC的相互作用,(一)T细胞与APC的非特异性结合 初始T细胞进入外周淋巴器官,其黏附分子与APC表面相应配体非特异性结合,缩短T细胞与APC之间距离,为TCR特异性识别和结合pMHC提供了机会。如TCR未与相对应的抗原肽结合,则二者分离,并再次进入淋巴细胞再循环。,(二)T细胞与APC的特异性结合-免疫突触 TCR与抗原肽特异性结合增强T细胞与APC的非特异性结合。由CD3和链向胞内传递T细胞与APC特异性结合的信号。辅助受体CD4(CD8)与MHC-(MHC-)类分子结合,能加强TCR与pMHC的亲合力,使T细胞对抗原应答的敏感性增强。协同刺激分子与相应受体结合

      3、可维持和加强T细胞与APC的直接接触,并为T细胞的进一步活化提供协同刺激信号,在细胞免疫的启动中起着极重要的作用。,第二节 T细胞的活化、 增殖和分化,一、T细胞活化涉及的分子(双信号和细胞因子) pMHC被TCR特异性识别及辅助受体结合,是第一信号;APC提供的协同刺激信号是第二信号。 CD28/B7是重要的协同刺激分子,作用:增强IL-2的合成和分泌,刺激T细胞增殖。如果缺乏第二信号,抗原刺激会导致T细胞失能。另外,T细胞活化也需要CD40/CD40L的相互作用。 B7在静止的APC上表达量很低。感染时,局部炎症细胞释放的细胞因子使B7表达增多,CD40L(T)与CD40结合也能增强B7表达,并能促进T细胞和APC的双向活化(图14-2)。此外,活化T细胞表达的CTLA-4与B7分子结合,能启动抑制性信号,有效制约特异性T细胞克隆过多增殖。,1,2,3,二、T细胞活化的信号转导,TCR识别pMHC,导致免疫突触形成,即受体交联。 早期蛋白酪氨酸激酶活化,导致形成信号转导复合物。 信号转导复合物启动信号转导途径,活化转录因子。 转录因子移位到细胞核,启动基因转录、表达,T细胞活化增殖

      4、。,表14-1 效应T细胞亚群分化表型,抗原刺激活化的初始T细胞增殖及分化为不同的亚群主要依赖于微环境中的细胞因子 抗原性质、感染类型及免疫途径也影响T细胞的分化方向,第三节 效应T细胞亚群及其功能,一、CD4+ 辅助性T细胞 (一)Th1细胞(IL-12,IFN) 介导细胞免疫应答,促进炎症反应,TDTH细胞 主要分泌IFN、IL-2、LT(淋巴毒素)、TNF、 GM-CSF、IL-3等细胞因子。 1募集白细胞 2激活巨噬细胞 3活化巨噬细胞对Thl细胞的效应 4辅助CD8+ T细胞活化 5对其他细胞的作用,(二)Th2细胞 诱导Th2分化成熟的细胞因子主要是IL-4。Th2细胞 主要通过其分泌的IL-4、IL-10、Il-9、IL-13等细胞 因子介导免疫效应 。 I型超敏反应 抗寄生虫感染 抗炎症反应,1Tfh细胞 辅助体液免疫,Tfh细胞在生发中心识别 B细胞提呈的pMHC,通过CD40L、ICOS及细胞因 子刺激,能辅助抗原特异性高亲和力B细胞增殖分化 成能分泌抗体的浆细胞和记忆性B细胞。IL-21不仅参 与B细胞的分化,而且在人当中是诱导抗体类转换最 重要的细胞因子,诱导产

      5、生IgG、IgA或IgE。,2Th17细胞 因分泌IL-17而得名。Th17细胞主要作用 是抗胞外微生物感染,尤其是细菌和真菌感染,在粘膜 防御中起重要作用。Th17 也是重要的促炎症细胞,在 反复和慢性炎症应答中可参与自身免疫病损害,如类风 湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。,3Th9和Th22细胞 因产生特征性细胞因子IL-9和IL-22 而分别命名为Th9和Th22细胞。 IL-9通过作用于炎症细胞和组织细胞主要参与抗寄生虫 感染及促进型超敏反应。 IL-22能诱导上皮细胞产生抗微生物蛋白,有直接抗微 生物感染作用。也介导角质形成细胞增殖,并通过下 调角质形成细胞终末分化基因表达促进表皮增生。 IL-22也能诱导上皮细胞表达趋化因子,刺激肝脏产生 急性期蛋白,促进炎症反应。IL-22也参与某些自身免 疫病的致病过程,如炎症性肠道疾病、银屑病等。,二、CTL介导的细胞毒效应,(一)效-靶细胞结合,(二)CTL的极化 (三)致死性攻击 1穿孔素-粒酶途径 2FasL-Fas途径,(三)致死性攻击,(三)致死性攻击,(三)致死性攻击,(三)致死性攻击,三、CD4+调节性T细胞,(一)CD25+CD4+调节性T细胞 nTreg细胞可能主要通过靶向APC作用、分泌 抑制性细胞因子、代谢中断和凋亡等机制发挥 抑制效应。 (二)CD4+CD25-调节性T细胞 1型调节性T细胞(Tr1):Tr1细胞主要抑制 Th1细胞,在人体中也可抑制Th2细胞。 诱导性调节T细胞(iTreg):主要效应是抑制Th1 细胞和Th2细胞,促进IgA分泌,介导粘膜免疫。,四、细胞免疫应答的生物学意义 1抗感染 T细胞效应主要针对胞内感染的病原体 2抗肿瘤 3辅助体液免疫 Tfh辅助B细胞对TD-Ag应答 4调节免疫应答 5免疫损伤作用 Th1细胞和CTL介导迟发型超敏反应,二、效应T细胞凋亡,(一)活化诱导的细胞死亡,(二)被动细胞死亡,三、Tm细胞的产生和记忆性维持,克隆增殖,增加了效应细胞的数量,病毒感染细胞,Tc细胞对病毒抗原的识别,CTL杀伤靶细胞的电镜结果,

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