药理学第35章肾上腺皮质激素类药
67页1、第35章 肾上腺皮质激素类药,醛固酮 去氧皮质酮,皮质醇,脱氧异雄酮 雌二醇,球状带,束状带,网状带,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素 1.盐皮质激素(mineralocorticoids): 包括醛固酮、去氧皮质酮,主要影响水盐代谢,受RAS调节。,2.糖皮质激素(glucocorticoids): 包括可的松、氢化可的松,主要影响糖、蛋白质和脂肪代谢,受促皮质激素(ACTH)调节。 3.性激素(sex hormones): 包括脱氧异雄酮、雌二醇,受下丘脑、垂体前叶调节。,肾上腺皮质激素的重要性,动物实验表明:肾上腺皮质是维持生命所必需的。 1. 三大物质代谢严重紊乱,对各种有害刺激抵抗力降低,功能活动失常; 2. 水盐损失严重,血压降低,循环衰竭。,构效关系,基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基,维持生理功能必需基团,C17上无-OH,C11上无O或有O与C18相联,盐皮质激素化学结构,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH,C11上有O或有-OH,C17上有-OH,C11上有=O或-OH; C1-2为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F,C16引入-
2、CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,第一节 糖皮质激素,糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。,药动学,吸收 口服、注射均可吸收; 分布 皮质醇在血浆中约有90%以上与血浆蛋白结合。 生物转化及排泄 皮质醇吸收后,主要在肝中代谢,代谢产物由尿排出; 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效,故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙; 与肝药酶诱导剂(苯巴比妥、苯妥英钠)、口服避孕药等合用时需加大糖皮质激素的用量。 甲亢、妊娠患者-半衰期缩短 肝肾功能不全者-半衰期延长,1.糖代谢 糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖,其机制为: 促进糖原异生; 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程; 抗胰岛素作用,降低组织细胞对其反应性,减少机体组织对葡萄糖的利用。,生理效应,2.蛋白质代谢 促进蛋白质分解; 抑制蛋白质的合成。,生理效应,3.脂肪代谢 促进脂肪分解,抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量; 脂肪重新分布,形成满月脸和向心性肥胖。,5.水和电
3、解质代谢 保钠排钾(远曲小管和集合管); 利尿(增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素); 低血钙(长期应用可致骨质脱钙)。,4.核酸代谢 糖皮质激素对代谢的影响,主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢实现的。,生理效应,对三大物质代谢及水盐代谢的影响: 促进糖异生血糖升高; 蛋白质分解增强合成减少; 脂肪分解及重新分布; 钠潴留及低钾低钙。,允许作用(permissive action) 糖皮质激素对有些组织物虽无直接活性,但给其他激素发挥作用提供有利条件。 增强儿茶酚胺的缩血管作用 增强胰高血糖素的升血糖作用,药理作用,1.抗炎作用 非特异性,作用强,各种原因所致炎症反应均有效。 炎症早期:可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等症状。 炎症后期:可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生,延缓肉芽组织生成,防止粘连及瘢痕形成,减轻后遗症。,与细胞浆中的GR结合通过复杂的信号转导,增加/减少靶基因的表达而发挥作用。,作用机制,脂肪重新分布,形成向心性肥胖,抗炎作用机理,抑制炎性介质的产生和释放 诱导脂皮素1的生成,继而抑制磷脂酶A2,减少LT、PG 抑制NO合酶、
4、COX-2,减少NO、PG 抑制细胞因子及粘附分子的产生,稳定溶酶体膜 抑制TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8产生 E-选择素、ICAM-1表达 诱导炎症细胞凋亡,2抗免疫作用 它能抑制病理性的免疫反应,它对免疫过程的许多环节均有抑制作用,特别是抑制免疫反应的早期阶段。但由此也能降低机体的防御功能。,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理; 使敏感动物淋巴细胞迅速减少; 阻止B淋巴细胞和T淋巴细胞参与免疫反应。小剂量抑制细胞免疫;大剂量能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程,使抗体生成减少,干扰体液免疫; 消除免疫反应所致的炎症反应。,免疫抑制作用机理,它虽不能中和细菌内毒素,但能提高机体对内毒素的耐受力,保护动物耐受数倍至数十倍致死量的脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素,能迅速退热并缓解毒血症状。对细菌外毒素无作用。,3.抗内毒素作用退热作用,抗毒作用机理,糖皮质激素能稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放; 抑制下丘脑体温调节中枢对内热原的反应。,4抗休克作用 大剂量糖皮质激素对各种休克(包括感染中毒性休克,低血容量性休克,过敏性休克及心源性休克)都有一定疗效。,抗休克原理,抑制炎性因子的
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