药理学-解热镇痛抗炎药和抗痛风药物

1、解热镇痛抗炎药 抗痛风药物,阿司匹林,糖皮质激素,甾体类,非甾体类,Non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs,解热作用 镇痛作用 抗炎抗风湿作用,共性,炎症反应：,急性期：渗出中性粒细胞为主。 亚急性：充血、水肿、渗出轻微。 慢性炎症：增生为主。,1、抗炎作用,诱因物理、化学、生物、免疫等,炎症介质 inflammatory mediator,细胞源性,体液源性,1.血管活性胺 ：组织胺、5-HT 2.花生四烯酸：PG、LT 3. 细胞因子：IL、INF、TNF等,1.激肽系统：缓激肽 2.补体系统：C3a C5a 3.凝血纤溶系：,PG拮抗剂,膜磷脂,图20-1 自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图,PGI2 （血管舒张；痛敏感血小板解聚）,TAX2 （血栓形成；血管收缩剂）,脂氧素,12HETE (趋化性）,LTB4 (趋化性）,环内过氧化物,血管舒张剂；血管通透性 ；支气管收缩剂；趋化性,12- 脂氧酶,15- 脂氧酶,环氧酶,5- 脂氧酶,花生四稀酸,PAF,PAF拮抗剂,5-HPETE,LTA4,PLA2,糖

2、皮质激素,NSAIDs,TXA2合成酶抑制剂,5- 脂氧酶抑制剂,共同作用机制：抑制PG合成酶（环氧酶）,PG,血管扩张 毛细血管通透性 致热原 致痛、痛觉增敏,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用,2、解热作用,机理：抑制中枢PG合成酶(环氧酶COX) 。 特点：对发热有效，正常者无效。 方式：散热、产热（） 主用：高热、长期低热。,3、镇痛作用,组织损伤 炎症,致痛物 缓激肽、PG等,疼痛,痛觉增敏,机理：抑制外周PG合成,Aspirin、Morphine 在镇痛作用方面的比较,4、其他,抗肿瘤作用除与抑制PGs有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。,1.胃肠道反应：防： 2.皮肤反应 3.肾损害 4.肝损伤 5.心血管不良反应 6.血液、其他等,不良反应：,常用药物,表20-1 解热镇痛抗炎药的分类,水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吲哚基和茚基乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 依托度酸 芳基乙酸类 布洛芬、萘普生、噁丙嗪 吡唑酮类 保泰松 烷酮类 萘丁美酮 烯醇酸类 吡罗喜康 美罗喜康

3、二芳基吡唑类 塞来昔布 二芳基呋喃酮类 罗非昔布 磺酰苯胺类 尼美舒利,化学分类 非选择性COX抑制药 选择性COX-2抑制药,一、水杨酸类 Aspirin,阿司匹林,公元前5世纪，古希腊-希波克拉底从柳树皮提取的苦味粉末可镇痛、退烧。 1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。 1853年夏尔.弗雷德里克.热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸 1898年德国化学家菲.霍夫曼（Felit Hoffmann）又进行了合成， 1899年发表一篇介绍这个新药的发现经过的文章，并取名为阿司匹林（Aspirin）、德里瑟获利 19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世 1963年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。 选择性COX-2 抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。,A：易吸收（胃肠） D：血浆蛋白结合率80-90% M：肝代谢能力有限 小剂量 (1g/d)：零级消除，T1/2=1530h E：受尿液pH的影响，服用碳酸氢钠促进排泄。,体内过程,1.解热镇痛抗炎作用；较强 2.抑制血栓形成：,小剂量TXA

4、2 （抑制血小板聚集） 大剂量PGI2 （促血小板聚集）,抑制环氧酶,血小板,抑制环氧酶,血 管,药理作用：,1、高热； 慢性钝痛（头、牙、肌肉、神经痛及感冒等） 风湿首选；鉴别诊断 2、预防血栓性疾病,临床应用：,1.胃肠道反应：防： 2.凝血障碍； 防：Vit K 3.过敏反应：阿斯匹林哮喘 PG合成 白三烯及其脂氧化酶代谢物 4.水杨酸反应：中毒 5.瑞夷综合征。,不良反应：,瑞夷综合征 瑞夷综合征（Reye syndrome） 对患病毒性感染伴有发热的儿童和青年。少见，但可以致死 表现：肝衰竭合并脑病 机制：可能与阿司匹林抑制体内干扰素的形成，机体抗病毒能力下降、肝细胞线粒体损伤、造成一系列代谢紊乱有关。 故水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用，可用对乙酰氨基酚等代替。,29,药物相互作用,血浆蛋白结合置换 双香豆素出血 磺酰脲类降血糖低血糖； 糖皮质激素溃疡 竞争肾小管分泌系统 氨甲喋呤骨髓抑制 呋塞米水杨酸排泄减少造成蓄积中毒。 氨茶碱或其他碱性药物如碳酸氢钠降低阿司匹林疗效 酸性药物水杨酸盐的血药浓度增加。 与布洛芬等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠

5、道不良反应增加。,赖氨酸阿司匹林 Aspirin-dl-lysine 0.9 g相当于0.5 g的aspirin。其水溶性大，可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强45倍，可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。,不良反应与注意事项 偶见皮肤黏膜过敏反应。长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（105g以上），可致急性中毒性肝坏死。 药物相互作用 Aniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应； Aniline可延长氯霉素（chloramphenicol）的半衰期，并增加其毒性。,对乙酰氨基酚（扑热息痛）（paracetamol）,非那西丁,乙酰氨基酚,二、苯胺类,对乙酰氨基酚,药理作用： 解热镇痛作用缓和持久、抗炎作用弱。 机制：抑制中枢PG合成酶 临床应用：高热、感冒药复方 不良反应：少，偶有肝损害。,吲哚美辛,特点：PG合成酶抑制药强， 作用强大，对炎性痛效果明显 主用：急性风湿、类风湿性关节炎 癌性发热及疼痛 促动脉导管闭合 不良反

6、应多。,（消炎痛）,indomethacin,新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.1-0.2 mg/kg静脉注射，每12 h一次，连续3次,三、吲哚类,四、芳香乙酸类,双氯芬酸 强效吲哚美辛 主用：中等度疼痛、类风湿、脊柱炎、关节炎 神经痛、手术及创伤后疼痛 不良：轻，同Asp,五、芳香丙酸类,布洛芬、萘普生、酮洛芬 作用明显 主用：关节炎、肌腱炎、痛经 不良：胃肠道反应,3-6h,13h,六、烯醇酸类,吡罗昔康： 抑制PG吲哚美辛 对风湿性关节炎疗效阿司匹林 t1/2长 不良反应小，耐受良好。 美洛昔康：COX-2抑制 氯诺昔康：COX-2抑制，镇痛强大曲马多,七、吡唑酮类：保泰松 羟基保泰松 体内过程 A：易吸收 D：蛋白结合率高达98%，关节组织浓度可达血浓度50%， M：可诱导肝药酶、促进尿酸排泄。 E：肾排,保泰松 羟基保泰松,药理作用： 抗炎抗风湿强、解热镇痛作用较弱。 临床应用： 风湿性和类风湿性关节炎 急性痛风、高热。 不良反应：毒性较大 胃肠道反应、水钠储留、过敏反应、 肝肾损害、甲状腺肿大、粘液性水肿,共性强大，尤解热作用 主用：高热。注意：大汗虚脱,安乃近：,八、烷

7、酮类,萘丁美酮 前体药，代谢后强效COX抑制剂 用于风湿关节炎 不良反应较轻,九、异丁芬酸类,舒林酸,吲哚美辛，但t1/27h，胃肠不良轻,sulindac,非甾体 强效 短效,选择性高 中效 心血管不良,美洛昔康,塞来昔布,尼美舒利,选择性COX-2抑制剂,罗非昔布,1,2,3,4,速效伤风胶囊,日夜百服宁,常用感冒药,人工牛黄10mg、扑尔敏3mg、扑热息痛250mg、咖啡因15mg,乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱 氢溴酸右美沙芬、扑尔敏,维C银翘片,每片含维生素C49.5mg 对乙酰氨基酚105mg,每片含扑热息痛325mg， 盐酸伪麻黄碱30mg、 氢溴酸右美沙芬15mg；,白加黑,抗痛风药 病因： 治疗药物： Allopurinol Probenecid Colchicine,痛风病因：,别嘌呤醇,抑制黄嘌呤氧化酶 减少尿酸的生成 防止慢性痛风性关节炎和肾病变。,丙磺舒,竞争性抑制肾小管对尿酸的再吸收， 使尿酸排泄 主要用于慢性痛风。,秋水仙碱,多，胃肠道反应、 肾和骨髓损害等。,机制：,抑制急性期的粒细胞浸润。,主用：,对急性痛风性关节炎有选择性抗炎作用，缓解症状。,不良反应,T

8、he End,中枢,腹部手术术后的疼痛又分为两种类型 一是持续的伴有恶心呕吐的钝痛，这种疼痛对阿片类药物敏感， 另一是由于咳嗽、活动所致的锐痛，对吗啡不敏感而对神经阻滞及NSAID敏感。 持续静注阿片类镇痛药较传统的间断肌注来说可以提供更为恒定的镇痛水平。,儿童术后镇痛新进展,儿童吗啡持续静注的常用配方及剂量将1mg/kg 吗啡用0.9%的生理盐水稀释成50ml 即20g/kg/m 01 个月：可以用到4g/kg/h 即0.2ml/h 13 个月：可以用到10g/kg/h 即0.5ml/h 3 个月：可以用到 20g/kg/h 即1ml/h,2 .病人自控镇痛(PCA) 小儿PCA 的常用配方 将1mg/kg 吗啡用0.9%的生理盐水稀释成50ml 即20zg/kg/ml 自控剂量： 20g/kg/kg 即1ml,最大自控剂量为1mg, 锁定时间5min 背景剂量： 4g/kg/h,3. 护士或家长控制镇痛（ NCA） 大多使用一较高的背景剂量(可以用到20gkgh)及较长的锁定时间，通常约30min。 无论是PCA 还是NCA，撤泵的过程必须遵循个体化的原则， 撒泵时可先停用背景剂量

9、，然后才考虑延长锁定时间，也可辅以非甾体类抗炎药来缩短阿片类药物的使用时间。 4 .持续硬膜外镇痛 从儿童硬膜外穿刺的安全性出发，通常选用的穿刺点为L3/4。通常持续硬膜外应用布比卡因时，其血药浓度明显低于中毒浓度，,持续硬膜外镇痛常用配方及剂量 方案一： 吗啡0.5mg 加入0.125%的布比卡因共50ml（吗啡浓度为10g/ml）以0.10.4ml/kg/h 的速率持续泵入， 吗啡的相应剂量为14g/kg/h 方案二： 枸橼酸芬太尼0.1mg 加入0.125%的布比卡因共50ml（ 芬太尼浓度为2g/ml）,以0.10.4ml/kg/h 的速率持续泵入， 芬太尼的相应剂量为0.2-0.8g/kg/h 注意事项:新生儿不宜在硬膜外使用阿片类药物 5. 骶管内镇痛 儿童骶裂孔体表标志明显，便于穿刺，因此骶管给药镇痛比成人常用，适用于儿童下腹部手术。对于儿童下腹部小手术常使用单次注射法。通常0.51mlkg 0.25的布比卡因可以提供达T10 水平的镇痛。尽管单纯0. 25 的布比卡因的有效镇痛时间只有46 个小时，但若同时使用阿片类药物或其它非阿片类药物，可以明显延长其作用时间。如在疝修补术后骶管内注射0.25的布比卡因1ml/kg 及曲马多1.5mgkg 不仅可以明显延长单次注射局麻药的镇痛时间，而且避免了复合阿片类药物所产生的副作用。其它药物如受体激动剂可乐

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