药理学抗动脉粥样硬化药

1、抗动脉粥样硬化药,Anti-atherosclerosis Drugs,中国35-64岁人群2种心血管病危险 因素的组合构成,1=高血压 2=血脂异常 3=糖代谢异常 4=肥胖 5=吸烟,28%,17%,16%,10%,8%,6%,5%,5%,4%,2%,血脂异常+吸烟,高血压+血脂异常,高血压+吸烟,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 主要表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病。,HDL异常,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,5-6血脂肪沉积形成斑块，多数是LDL,3.4血液内含有过多的脂肪和胆固醇，开始在管壁积聚,1.健康的动脉血管内壁平滑，血液顺畅通过,高血脂促进AS进程,从十几岁开始,从30岁开始,从40岁开始,LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的 重要病因,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死I 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立

2、,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,遗传与环境因素相互作用的结果 血管内皮损伤为始动环节 LDL为必备条件 炎症参与全过程,病因： 遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、 高脂血症。,高脂血症 血浆胆固醇 230mg/100ml 甘油三酯 140 mg/100ml,河 南 科 技 大 学,致命四重症,它们在血浆中分别与载脂蛋白结合形成血浆脂蛋白，易于转运和代谢。,概念,血脂,中性 脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,胆固醇酯（CE） 甘油三酯（TG）,胆固醇（CH） 磷脂（PL）,载脂蛋白 （apo),血脂结构,血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心， 外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。,一般将脂蛋白分为： 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中间密度脂蛋白（IDL）

3、高密度脂蛋白（HDL）,高脂血症也就是高脂蛋白血症。,1、超速离心法（密度分类法）,密度,1.063的脂蛋白(HDL)则向下沉降 以Sf(Svedberg floatation rate) 值的大小来表示 血浆脂蛋白通常分成：,【脂蛋白的大小】,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜 残粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,2、电泳法,河 南 科 技 大 学,河 南 科 技 大 学,脂蛋白的组成,LDL 转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL 将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM 将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL 转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,脂蛋白的生理功能,脂蛋白代谢,1、血清中 apoA1 所载的主要脂蛋白为HDL， 当 apo A1（N=1.01.6mmolL）， 提示可能发生动粥。 2、血清中 apoB 所载的主要脂蛋白为LDL、VLDL。ApoB可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动脉壁细

4、胞形成动脉粥样硬化。 当apo B（N=0.61.1mmolL）， 表明可能存在动粥。,凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度正常 为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化； HDL、apo A浓度正常，为动脉粥样硬化危险因子。 对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食， 如血脂仍不正常，再用药物治疗: 降低 LDL、VLDL、TC、TG、apo B 升高 HDL、apo A,高脂血症（hyperlipemia）,通常型均能引起动脉粥样硬化。,1970年世界卫生组织将其分为六型。,正常 罕见 常见 常见 较少 常见 不常见,正常 CM LDL LDL+VLDL IDL VLDL CM+VLDL,高血脂的危害,脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD和周围血管病等 家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎,【影响脂蛋白代谢的因素】,小肠,脂肪组织,肝脏,血管,食物中油脂和脂肪的消化吸收,甘油三酯,甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸,

5、将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖类物质转化成甘油三酯,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的来源,经淋巴循环,外源性,内源性,血管壁细胞,肝脏,血管,甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸,甘油三酯,将甘油和脂肪酸转化成糖类物质,组织细胞,甘油和脂肪酸氧化分解释放能量,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的去路,血液中胆固醇的来源,小肠,小肠细胞,肝脏,血管,食物中胆固醇的吸收 300500mg,胆固醇,自身合成胆固醇,自身合成胆固醇,外源性,内源性,血液中胆固醇的去路,组织细胞,肝脏,血管,利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等,胆固醇,胆固醇被加工成胆汁酸排出体外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,1、一般预防 饮食调节： 低脂、戒烟少酒、限盐，控制总热量，保持合适体重 加强锻炼： 药物所致：长用噻嗪类利尿药、受体阻断剂 2、调血脂药 3、介入疗法、外科手术或基因治疗等。,高脂血症的防治措施：,饮食调节,一个平衡：平衡膳食,治疗动粥的主要目的是： 降低致动粥的脂质及脂蛋白 （胆固醇、TG、LDL、apo B） 升高抗动粥的脂蛋白（HDL、apoA）,调血脂药与抗AS药,分类,调血

6、脂药：,一1、HMG-CoA还原酶抑制剂,1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。,真菌培养物中分离,人工半合成品,新近人工合成品,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸,鲨烯,HMG-CoA还原酶,胆固醇,STATINS,【他汀类】,HMG-CoA(羟甲戊二酰辅酶A,LDL,LDL,受体,甲羟戊酸,胆固醇,HMG-CoA还原酶,他汀类药物,触发肝代偿 性增加LDL 受体合成机制,血浆,最终增加受体途径的代谢而降低LDL,作用,1、调血脂： LDL-C，剂量依赖性；HDL略 2、非调血脂：改善血管内皮、抑制血管平滑肌增殖；减少泡沫细胞,洛伐他汀（美降脂 Lovastatin） 塞伐他汀（舒降之 Simvastatin） 普伐他汀（普拉固 Prarastatin）,用于：原发性高胆固醇血症。 （a b ）,1、胃肠道反应、头痛或皮疹。 2、肝毒性：2%的患者有血清转氨酶（治疗后312m增高显著，停药可恢复） 监测肝功能，如转氨酶值正常3倍应停药。 3、极少数发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟酸、吉非

7、贝齐的患者，其中有些人可发生横纹肌溶解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。 活动性肝炎，肝功能不全者禁用。因使动物致畸，孕妇和育龄妇女禁用。,不良反应 一般剂量无严重不良。,洛伐他汀（lovastatin）,【药理作用】 1.调血脂作用： HMG-CoA还原酶TC； 肝脏LDL受体表达，LDL廓清血TC、LDL-C 2.抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和减少胶原纤维合成。 【不良反应】胃肠反应、过敏、转氨酶升高等,1040mg/d，血浆TC与LDL-c可下降2040% 与胆汁酸结合树脂合用，作用更强。也可使VLDL明显下降， 对TG作用较弱，可使HDL-c上升。,【临床应用】 适用胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，尤其伴LDL升高者。 1.原发性高胆固醇血症 2.继发性高胆固醇血症：糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物 3.预防冠心病发生及减少冠心病的致死 率和心梗的危险性 4、亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄 预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的 排异反应和治疗骨质疏松症。,药物相互作用,与胆汁酸结合树脂类合用，增强降低TC和LDL-C； 与贝特类或烟酸合用增强降低TG，提高肌病的发生

8、率； 与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增加肌病的危险性； 与香豆素类合用，提高抗凝血作用。,洛伐他汀：第一个用于临床，在肝脏活化。 普法他汀：活性型、水溶性、肝肾功能不全者不需减 量。血浆蛋白结合率相对低 辛伐他汀：洛伐他汀的衍生物，作用洛伐他汀 氟伐他汀：结构与其他他汀类不同，活性型，与环胞 素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体 阻断药及NSAID合用较其他他汀类药安全。 阿伐他汀：最有效的他汀类药、对纯合子家族性高 脂血症仍然有效。,氟伐他汀（fluvastatin) 作用特点： 只作用于肝脏，在血循环中暴露的时间 短，因此对周围组织的副作用小。 2. 半衰期短，蛋白结合率高，在血浆中不存在代谢产物，生物利用度和药物代谢动力学不受食物的影响。 3. 亲水性强，不能透过血脑屏障，无神经系统的副作用。,阿伐他汀(atorvastatin) 为另一全合成的新HMG-CoA还原酶抑制剂，1997年2月在美国首次上市，同时在英，德，加等国家获准上市，是目前最为有效的调血脂药物之一。 阿伐他汀还可显著降低TG浓度。,作用特点： 除抑制HMG-CoA还原酶外，还可： 1.增加肝细胞表面LDL

9、受体表达，增加血浆LDL胆固醇的清除。 2. 抑制VLDL的合成。 3.抑制TG的生成，一般的他汀类无，而阿伐他汀可显著TG 4.升高HDL浓度促进VLDL,LDL及Chol的转化和清除。 5.抑制人平滑肌细胞，成纤维细胞，内皮细胞的胆固醇合成，具较强的抗增殖作用和抗迁移作用。 6.能有效降低血液粘度，红细胞和血小板的沉降率，减少凝血因子VII和花生四烯酸引起的血液凝集。,普伐他汀（pravastatin）本身具有开环结构，因此，起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附反应可降低本药的生物利用度，故联合应用时，应间隔一定时间。 辛伐他汀（simvastatin）为lovastatin的衍生物，本身无活性，口服吸收后转化为-羟基酸才具活性。其降低TC和LDL-C 的作用比lovastatin强。,其他同类药,暂停销售西立伐他汀,“拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释 美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使用了降低甘油三脂的药物“吉非罗齐” 同时使用可能导致横纹肌溶解 而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确禁止 在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂,口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基酸，24 h作用达高峰。血浆蛋白结合率为95%，主要分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、肾上腺等。83%经胆汁排泄。t 1/2约3 h。,体内过程,他汀类,降脂机制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。,代表药物 洛伐他汀、辛伐他汀、普

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