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内科学第十四章药物性肝病

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1、第十四章药物性肝病,Drug-Induced Liver Injury (DILI) 药物性肝病 Drug-Induced Liver Disease（DILD）,1,（一）掌握：定义临床分型（二）熟悉：诊断与鉴别诊断实验室检查治疗（三）了解：病因发病机制 RUCAM评分系统,2,概念,在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物所导致的肝脏损伤，也称药物性肝损伤。,3,药物性肝损伤,当前，药品保健品3,0000种；人所接触的化学物质6,0000种；已知能引起肝脏损伤的中、西药1,000种。,4,【流行病学】,年发病率约1-10/10 万人。临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化。本病约占黄疸住院人数的2% -5% ，老年肝病患者高达20% 。,5,药物性肝损伤,美国： 50%的急性肝衰竭是由药物损伤引起； 20以上老年人的黄疸由药物引起；是导致肝移植的主要原因之一；药物性肝损伤导致的黄疸有1050的死亡率,6,几种药物引起肝损伤的发生率,姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514,姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上

2、海科学技术出版社, 2004.3, P514,7,【病因和发病机制】,8,【病因和发病机制】,(一)代谢异常 CYP450是肝脏药物代谢中最重要的酶类，既解毒，又可增加药物毒性。各种原因致CYP450酶活性降低或消失，未经代谢的原药在体内过量蓄积而产生毒性; CYP450酶激活所产生的亲电子和自由基代谢物可与大分子物质(蛋白质、核酸等)共价结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性作用机体针对CYP450 中间代谢物与多种蛋白质和DNA 所组成的复合物产生抗体。,9,【病因和发病机制】,(二)线粒体损伤药物或其代谢产物通过损伤线粒体导致肝细胞坏死和凋亡的机制: 导致线粒体膜通透性的改变或破裂; 破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP合成; 抑制线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘油三醋堆积，ATP合成减少、酮体生成增加及糖异生减少; 药物代谢产物(活性氧、活性氮及其他活性产物)引起线粒体DNA损伤。,10,【病因和发病机制】,(三)免疫损伤药物在肝酶作用下转化为毒性产物，激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质引起的肝脏损伤还可通过获得性免疫反应引起肝组织损伤，其特

3、点: 不可预测性; 仅发生在某些特定人群或有家族聚集现象; 与用药剂量和疗程无关; 在实验动物模型上常无法复制; 具有免疫异常的相关特征; 伴有肝外组织器官损伤的表现。,11,【病因和发病机制】,（四）遗传因素遗传基因的多态性 CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性细胞因子IL- 10 、 IL- 14和TNF的遗传多态性,12,【临床分型】,（一）急性药物性肝病病程2倍正常值上限，或ALT/ALP比值2 ; 毛细胆管型胆汁淤积。 3. 混合型兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，ALT 和ALP 均2 倍正常值上限，且ALT/ALP 比值介于2至5.,13,【临床分型】,（二）慢性药物性肝病病程 3个月包括：慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变和肿瘤等。,14,【实验室及辅助检查】,(一实验室检查 1. ALT 和AST ALT 肝细胞损伤的敏感指标；80% 的AST 存在于线粒体，其升高反映肝细胞受损更为严重。 2. 胆红素肝细胞或胆管受损可引起胆红素升高。 3. ALP 对于肝细胞损伤并不敏感，但对干扰胆汁流动的肝内、外

4、因素十分敏感。 4.-GT当肝内合成亢进或胆汁排出受阻时升高。,15,【实验室及辅助检查】,（二）影像学检查 1、超声检查对肝硬化、肝占位性病变、脂肪肝和肝血管病变具有一定诊断价值。 2、 CT对于肝硬化、肝占位性病变的诊断价值优于超声检查。（三）肝组织活检在药物性肝病的诊断中，肝组织活检主要用于排除其他肝胆疾病所造成的肝损伤。,16,【诊断和鉴别诊断】,（一）诊断主要根据用药史、停用药物后的恢复情况、再用药时的反应、实验室有肝细胞损伤及胆汁淤积的证据。当临床诊断有困难时，可采用国际上常用的因果关系RUCAM评分系统协助诊断。（二）鉴别诊断病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性/遗传性疾病( Wilson 病、血色病及 1 -抗膜蛋白酶缺乏症等) 等相鉴别。,17,【治疗】,治疗原则：停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物; 对已存在肝损伤或肝衰竭患者进行对症支持治疗。肝衰竭的重症患者治疗:人工肝治疗、防治并发症及必要时进行肝移植。,18,还原型谷脱甘肽( GSH )为体内主要的抗氧化剂，具有清除自由基、抑制胞膜脂质过氧化作用。甘草类药物除具有抗脂质过氧化作用外，还能降低血清转氨酶水平。多烯磷脂酷胆碱可与膜结合，起到修复、稳定、保护生物膜的作用。 S-腺苷蛋氨酸通过转硫基作用，促进谷脱甘肽和半胱氨酸的生成，对抗自由基所造成的肝损伤;其在体内合成的牛磺酸与胆酸结合后可增加胆酸的可溶性，对肝内胆汁淤积有一定的防治作用。熊去氧胆酸( UDCA )为内源性亲水性胆汁酸，可改善肝细胞和胆管细胞的分泌，并有免疫调节作用。,19,【预后】,多数患者及时停药后预后良好肝损伤严重者预后较差。据报道，不同类型药物性肝病的病死率有差异肝细胞型约12.7%、胆汁淤积型约7.8%、混合型约2.4% 。,20,【预防】,有药物过敏史或过敏体质者、肝肾功能障碍者、新生儿及营养障碍者应注意药物的选择和剂量; 尽量避免使用具有潜在肝毒性的药物; 加强对新药治疗时不良反应的监测。,21,谢谢！,22,

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