《基因组学概论》黄建昌

1、自编教材基 因 组 学 概 论（Genomics）黄建昌仲 恺 农 业 技 术 学 院园艺园林学院2010年11月 Introduction0.1 From Genetics to Genomics1 基因组学的研究对象与任务基因组学是研究生物基因结构与功能的学科.基因组学是在遗传学的基础上发展起来的一门现代生物技术前沿科学，也是现代分子生物学和遗传工程技术所必要学科，是当今生物学研究领域最热门、最有生命力、发展最快的前沿科学之一。基因组学的主要任务是研究探索生物基因结构与功能，生物遗传和物理图谱构建，建立和发展生物信息技术，为生物遗传改良及遗传病的防治提供相关技术依据。2 基因组学发展的历程1900 Mendel遗传学的重新发现；1865年孟德尔根据前人的工作和他自己进行8年的豌豆杂交试验，提出了遗传因子分离和重组的假设，为遗传学作为一门独立学科的出现揭开了序幕。1910 Morgan发现连锁遗传学，确立基因与染色体之间的关系；1911年, 美国生物学家摩尔根阐明关于基因的学说。1933年，摩尔根获得了诺贝尔医学和生理学奖。1944 Avery等证明遗传物质是DNA；1953 Wat

2、son和Crick发现DNA的双螺旋结构；1953年英国剑桥大学的生物化学家克里克，与美国青年生物学家沃森，合作研究发现：DNA是由两条核苷酸链组成的双螺旋结构。由此他们获得了1962年的诺贝尔医学和生理学奖。1973 Cohen等第一次实现重组DNA，开始了遗传工程时代；1973年，美国斯坦福大学教授S科恩等将两个不同的质粒拼接在一起，并将其导入大肠杆菌。科恩随后以DNA重组技术发明人的身份向美国专利局申报了世界上第一个基因工程的技术专利。这标志着自然界不同物种间在亿万年中形成的天然屏障被打破了，人类可以根据自己的意愿定向地改造生物的遗传特性，甚至创造新的生命类型。美国生物化学家、现代基因工程的创始人P伯格，1972年把两种病毒的DNA用同一种限制性内切酶切割后，再用DNA连接酶把这两种DNA分子连接起来，于是产生了一种新的重组DNA分子，首次实现两种不同生物的DNA体外连接，获得了第一批重组DNA分子，这标志着基因工程技术的诞生。伯格因此获得了1980年诺贝尔化学奖。1983 Mullis发明了PCR技术，实现了DNA体外大量扩增；PCR是聚合酶链反应（polymerase cha

3、in reaction）的简称，是一种在短时间内使DNA大量扩增的技术，它源于穆利斯1983年回乡下度假途中的一个突发奇想。PCR法被称为是“DNA分子的拷贝机”。1990 人类基因组计划起动；美国病毒学家R杜尔贝科（1975年诺贝尔奖金获得者）1986年3月7日在美国科学杂志上发表了一篇题为癌症研究的转折点人类基因组的全序列分析的文章。”该文后来被称为“人类基因组计划”的“标书”。 1989年，美国国立卫生研究院成立了人类染色体研究中心，沃森出任第一任主任。1990年，美国国会批准了“人类基因组计划”，被称为“生命科学阿波罗计划”的人类基因组计划正式启动。1955年，华裔学者蒋有兴与瑞典学者莱温通过实验确认了人体的46条染色体，并于第二年公布了这一发现。至此，关于人类染色体数目的探索大功告成。所谓的基因组，指的是生物体内的所有DNA，包括它的基因。人类基因组计划要测定的是人体23对染色体中的所有DNA的序列，它由31.647亿个碱基对组成，共有约3万个基因。换句话说，生命天书是由30多亿个字写成的，如果将这30多亿字排版到一张报纸上，那么大约需要20万页纸才能排完这部巨著。“人类基因

4、组计划”的主要任务包括：找出人类DNA上的所有基因，确定30亿个碱基对的排列顺序；建立相应的数据库，进行数据分析，并分析此计划可能带来的人种、伦理及社会问题。2000年6月26日，美国总统克林顿和英国首相布莱尔联合宣布：人类有史以来的第一个基因组草图已经完成。2001年2月12日 中、美、日、德、法、英等6国科学家和美国塞莱拉公司联合公布人类基因组图谱及初步分析结果。2003年4月15日，在DNA双螺旋结构模型发表50周年前夕，中、美、日、英、法、德六国元首或政府首脑签署文件，六国科学家联合宣布：人类基因组序列图完成。人类基因组图谱的绘就，是人类探索自身奥秘史上的一个重要里程碑。它被很多分析家认为是生物技术世纪诞生的标志，也就是说，21世纪是生物技术主宰世界的世纪。正如一个世纪前量子论的诞生被认为揭开了物理学主宰的20世纪一样。1995 第一个原核生物（细菌）基因组测序完成；1996 第一个真核生物（酵母）的基因组测序完成；1998 第一个多细胞生物（线虫）的基因组测序完成；2000 果蝇和拟南芥的基因组测序完成； 人类和水稻的第一张基因组草图完成；2001 人类基因组测序完成；200

5、2 水稻（籼稻和粳稻）基因组草图完成。水稻是最重要的粮食作物之一，全世界一半以上的人口以水稻为主食。1997年9月，水稻基因组测序国际联盟在新加坡举行的植物分子学大会期间成立。1998年2月，中、日、美、英、韩五国代表制定了“国际水稻基因组测序计划”，这是继“人类基因组计划”后的又一重大国际合作的基因组研究项目。该计划预计到2008年完成目标，实际上已于最近完成。2005年8月11日，Nature 上发表了该计划的测序结果2002年11月21日，英国著名的自然杂志的封面上又出现了沉甸甸的水稻稻穗，同时发表了中国科学家完成的第四号染色体精确测序和日本科学家完成的第一号染色体精确测序的论文。2005年9月1日，Nature 发表了黑猩猩全基因组测序的结果。从DNA双螺旋结构模型诞生，到人类基因组计划全面完成，人类历史恰好走过了半个世纪。这50年里，科学家们在一步步破解生命的奥秘。这其中，我们不仅看到了基因科学的发展历程，也看到了科学家们的聪明智慧，同时更看到了他们为追求真理而不懈探索的崇高精神。DNA是螺旋状的，生命科学的探索之路也是螺旋的，而且是永无止境的。人体自身和大千世界还有数不清的

6、未解之谜，正等待着人们进行探索。让我们体验美、探索美，续写和创造永无止境的螺旋之美。0.3基因组学的分子基础1 相关概念遗传：亲代性状特征在子代出现，使子代与亲代基本相似的现象。植物的 “种瓜得瓜，种豆得豆”， 动物的 “龙生龙，凤生凤”就是遗传的表现。DNA：脱氧核糖核酸，为重要的生物大分子，是遗传的主要物质基础，是遗传信息的贮存场所。DNA：是长链多聚分子，由4种核苷酸组成，这4种核苷酸可以任何次序排列连接成数百万个核苷酸长链分子。基因：控制生物性状特征表现的基本遗传单位。是DNA的一个片断。基因组：生物体所包含的一整套完整的基因。决定生物进化的基本要素：遗传、变异和选择。基因组学研究的是遗传这一要素。2 DNA的分子生物学2.1 DNA的组成 是一种长链多聚分子，由4种核苷酸组成 dATP、dCTP、dGTP、 dTTP。一般两条单链互补形成双链。多聚核苷酸链的化学反应只能是53方向。2.2 碱基配对 A与T，C与G称为互补碱基对。2.3 DNA的双螺旋构象3 RNA的分子生物学3.1 RNA的组成 结构上与DNA相似，但碱基为A、G、U、C 3.2 RNA的构象以单链形式存在。

7、但单链RNA不管其大小如何都会形成或长或短的分子内双螺旋构象。4 基因组顺序l4.1 C值l 一个单倍体基因组中DNA的总量。l4.2 基因组顺序的复杂性l 各种生物的基因组顺序具有高度的复杂性。l4.3 基因组的重复顺序l 各种生物的基因组存在大量的重复顺序。l4.4 基因组的单一顺序l 低等生物的基因组存在大量的单一顺序，而高等生物的基因组存在少量的单一顺序。ll 4 基因与基因家族l 4.1 编码RNA基因l rRNA基因、tRNA基因、scRNA基因、snRNA基因、snoRNA基因l 4.2 编码蛋白质基因l 4.3 基因家族l 4.4 异常结构基因l 4.5 假基因l 基因概念的形成与发展 l 1866年，奥地利遗传学家G.Mendel根据他近10年的豌豆杂交试验，首次发现了遗传学的基本规律，如分离定律和自由组合定律l 1909年，丹麦生物学家W. Johannsen 根据希腊文“给予生命”之义，创造了基因（gene）一词，并用它代替Mendel的 hereditary factor l 1910年，美国遗传学家T. H. Morgan以果蝇为材料，确认遗传物质基础存在于染

8、色体中，发现了连锁和互换定律。 l 1928年，F. Griffith首先发现了肺炎双球菌（Streptococcus pneumoniae）的转化现象。l 1944年，美国微生物学家O.T.Avery等重复该实验并证明了转化因子是DNA分子，把基因定位于染色体上的理论推进了一步，提出“DNA是基因的载体”。 l 1953年，J.Watson和F.Crick的DNA双螺旋结构成为解密DNA分子复制过程的钥匙，特别是DNA半保留复制规律的揭示使遗传学家长期感到困惑的基因自我复制问题得解决，也为基因存在于DNA，遗传信息可以通过DNA的半保留复制而传代下去的认识提供了基础。l 随着分子生物学和分子遗传学的不断进步，特别是由于发展出了诸如DNA分子克隆技术和快速准确的核苷酸序列分析法，以及核酸分子杂交技术等现代生物学实验手段，使我们能够从分子水平上研究基因的结构与功能，发现了“移动基因（movable genes）”、“断裂基因”(split gene)、“假基因(pseudo gene)”、“重叠基因(overlapping genes)”等有关基因的概念，从而丰富并深化了我们对基因本质的

9、认识，充实了基因工程的理论基础。 l 1.1.2核酸的结构与性质l 1.1.2.1 DNA的结构与性质l 1 DNA的结构l DNA是由被称为核苷酸（nucleotide）的单体组成的长链状聚合物，被称为聚核苷酸。每个核苷酸含有一个糖基、一个含N的环状碱基（base） 和一个磷酸基团。DNA所含的单糖是2- 脱氧核糖。每个核苷酸含腺嘌呤（adenine，简写为A）、鸟嘌呤(guannine，简写为G)、胞嘧啶(cytosine，简写为C)或胸腺嘧啶（thymine，简写为T）四种碱基中的一种。碱基共价结合于2- 脱氧核糖的1位构成核苷（nucleoside）（图1-1）。l 2、DNA的复制l DNA复制是细胞拷贝其DNA的过程，从而使细胞中的遗传信息在细胞分裂之后传给子细胞。在复制过程中，DNA被DNA聚合酶拷贝。DNA聚合酶作用于单链DNA，并合成一条与原来的单链互补的新链。DNA合成通常以5 3方向发生。复制是半保留式的（图1-4）。l DNA复制机制在很多生物中都是极相似的。差别仅存在于参与复制的酶及蛋白。在原核生物（如大肠杆菌）中，DNA聚合酶I及III两种酶负责DNA的合成。在真核生物中，DNA由五种聚合酶（，）复制。复制必须十分精确，即使很小的错误率也会造成几次细胞分裂之后丢失重要遗传信息。DNA聚合酶可以检查新合成链中插入的碱基正确

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